Значення цинку в механізмах імунореактивності
Цинк — мікроелемент, що посідає друге місце після заліза серед перехідних металів за наявністю в організмі людини та має вирішальне значення у функціонуванні імунної системи. Незважаючи на те що гострі прояви цинкдефіцитного стану є досить рідкісним явищем, за оцінками експертів, дефіцит цинку легкого та середнього ступеня відзначають у більше ніж третини населення у світі. Нині відомо, що опосередкований вплив зазначеного мікроелементозу на здоров’я людини визначає близько 1,4% глобальних показників щорічної смертності, що виявляється різними несприятливими клінічними наслідками, включаючи порушення системи імунного захисту та підвищену сприйнятливість до впливу інфекційних факторів. Так, респіраторні чи кишкові патогени — збудники захворювань бактеріальної етіології, пов’язаних із дефіцитом цинку, — спричиняють розвиток пневмонії чи діарейного синдрому відповідно. За результатами клінічних досліджень щодо вивчення доцільності застосування лікарських засобів на основі цинку встановлено можливість значного зниження захворюваності та смертності від цих патологій. Однак ефективність подібних терапевтичних стратегій відрізняє мінливість, що свідчить про недостатню визначеність механізму, за посередництвом якого цинк сприяє підвищенню резистентності макроорганізму до впливу збудників бактеріальних інфекційних захворювань.
S. рneumoniae залишається глобально значимим патогеном та провідним збудником пневмонії бактеріальної етіології у людини. Розвитку цього захворювання передує асимптомна колонізація носоглотки пневмококом, що здебільшого відзначають у ранньому віці. Встановлено, що в подальшому близько 90% дітей раннього віку стають безсимптомними носіями. Одним з основних напрямів вважається специфічна вакцинація за допомогою вакцин, дія яких спрямована на полісахаридну капсулу бактеріальних мікроорганізмів. Однак вже нині відомо близько 90 різноманітних капсульних варіантів. Натомість існуючі вакцини здатні забезпечити захист стосовно вузького набору серотипів. Крім того, ефективність клінічного втручання все більше обмежується неухильним зростанням резистентності S. рneumoniae стосовно існуючих антибактеріальних лікарських засобів.
Відомо, що високий рівень захворюваності на пневмонію пневмококової етіології спостерігається в регіонах з ендемічним дефіцитом цинку. При цьому смертність серед дітей віком до 5 років сягає 12%. Проте, незважаючи на доведений взаємозв’язок між резистентністю до пневмокової інфекції та цинкдефіцитним станом, досі молекулярні основи контролю бактеріального росту S. рneumoniae у зазначених умовах залишалися неуточненими.
Цинкасоційовані молекулярні механізми контролю інфекційного процесу
За висновками ряду нових досліджень висловлено гіпотезу про першочергову важливість іонів перехідних металів, зокрема цинку, в контролі розвитку інфекційного процесу в макроорганізмі. Відомо, що хребетні організми відрізняє розмаїття набору механізмів, які регулюють біодоступність іонів металів, що в сукупності має назву нутритивного імунітету. Незважаючи на це, деякі патогенні мікроорганізми здатні долати механізми захисту за допомогою металовмісних протеїнів та металофорів. Відомо, що S. рneumoniae застосовують АТФ-зв’язуючі пермеази з метою полегшення поглинання необхідних іонів марганцю, заліза та цинку з середовища макроорганізму. Зокрема, поглинання цинку опосередковане пермеазою Adc, яка включає ABC-транспортер AdcCB та два позацитоплазматичні рекрутуючі протеїни цинку — AdcA и AdcAII. Компоненти екстрацитоплазматизного білка (також відомі як протеїни, що зв’язують розчинені речовини) забезпечують активний транспорт із видаленням іонів цинку із середовища макроорганізму за допомогою транспортера AdcCB. Важливість зазначеного шляху в механізмах абсорбції цинку доведено в експериментальному дослідженні на тваринах із модельованим пневмококовим інфекційним процесом. Так, у тварин-мутантів із дефіцитом Adc-пермеази відзначали пригнічення абсорбції зазначеного мікроелемента.
Також виявлено, що гомеостаз цинку бактеріальних клітин S. рneumoniae чітко регулюється та визначається функціонуванням двох незалежних систем: модулятором MarR AdcR, що регулює експресію adc-пермеази та цинкасоціованих генів, та модулятором із родини TetR SczA, що, у свою чергу, регулює експресію гена цинкрефлюксного шляху czcD. Крім того, остання із наведених регуляторних систем також бере участь у механізмах персистенції бактеріальних засобів у макроорганізмі. При цьому результати недавніх досліджень свідчать про внесок інтоксикації цинком на показники бактеріального кліренсу.
У новій роботі науковими співробітниками Університету Аделаїди (University of Adelaide), Австралія, та Університету Мельбурна (University of Melbourne), Австралія, представлено результати аналізу залежності між забезпеченістю цинком макроорганізму та його сприйнятливістю до розвитку пневмококасоційованого інфекційного процесу. Стаття за матеріалами проведеного дослідження опублікована у виданні «PLOS Pathogens» 22 серпня 2019 р.
Робота виконана в рамках експериментального спостереження за лабораторними тваринами з модельованим пневмококовим інфекційним процесом. Комбінуючи обмеження у споживанні цинку в раціоні тварин, дослідники провели оцінку вмісту цинку в організмі гризунів, а також проаналізували виявлені зміни залежно від етапу прогресування інфекційно-запального процесу. Аналіз профілів транскрипції генів дозволив виявити, що рівень цинку в організмі хазяїна прямо визначався ступенем інвазії патогенних бактерій, а це, у свою чергу, викликало зміни мікроелементного гомеостазу останніх. Крім того, проаналізовано особливості процесів активації та інфільтрації імунних клітин у відповідь на інфікування пневмококами в поєднанні з оцінкою активності фагоцитарних клітин in vitroта ex vivo, а також характер впливу цинку на їх бактерицидну здатність.
Висновки та клінічне значення
Загалом за результатами експериментального дослідження вченими доведено зв’язок між рівнем споживання цинку в раціоні харчування та стійкістю макроорганізму до розвитку пневмонії бактеріальної етіології, демонструючи протимікробну активність цинку як фактора захисту організму-хазяїна від інвазії S. рneumoniae, а також чинника, що потенціює елімінуючу здатність фагоцитарних клітин стосовно зазначених бактеріальних збудників. Крім того, підсумовуючи висновки проведеного дослідження, керівник наукового проекту доцент Мельбурнського університету Крістофер А. МакДевітт (Christopher A. McDevitt) акцентував увагу на тому, що отримані дані є результатом застосування нової технології мікроелементної візуалізації та яскраво демонструють важливість міждисциплінарного співробітництва в наукових пошуках. Насамкінець К.А. Макдевітт підкреслив важливість достатнього рівня цинку як одного з аспектів, який необхідно враховувати при складанні програм загальнонаціональної стратегії моніторингу тягаря пневмококової інфекції в поєднанні з вакцинацією та іншими протимікробними впливами.
- Eijkelkamp B.A., Morey J.R., Neville S.L. et al. (2019) Dietary zinc and the control of Streptococcus pneumoniae infection. PLOS Pathog., Aug. 22. DOI: 10.1371/journal.ppat.1007957.
