Гормоны щитовидной железы (ЩЖ) играют важную роль в регуляции термогенеза, метаболизма глюкозы и липидов, что делает их ключевым фактором, регулирующим динамику энергетического баланса у млекопитающих. Влияние гипо- и гипертиреоза на массу тела отмечено очень давно. Снижение уровня гормонов ЩЖ, свойственное гипотиреозу, ассоциировано с угнетением основного обмена и задержкой жидкости, тогда как гипертиреоз часто сопровождается интенсификацией основного обмена и снижением массы тела.

Тем не менее взаимосвязь между функцией ЩЖ, соответствующей нормативным значениям, и массой тела изучена недостаточно хорошо. 20% пациентов с ожирением страдают субклиническим гипотиреозом, который диагностируется по высокой концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), низкому уровню тироксина (Т4) или свободного тироксина (свТ4). Некоторые ученые пытались найти взаимосвязь между ожирением и субклиническим гипотиреозом. Однако в ряде исследований, проведенных с участием больных ожирением, помимо высокой концентрации ТТГ, зафиксировано также увеличение уровней свободного трийодтиронина (свТ3) и свТ4, что противоречит определению субклинического гипотиреоза, при котором сывороточные концентрации свТ4 и свТ3 находятся на нижней границе нормативных значений.

Эти данные не согласовываются с гипотезой о способности субклинического гипотиреоза провоцировать развитие ожирения, следовательно, изучение взаимосвязи между функцией ЩЖ и массой тела требует проведения дальнейших исследований.

Концентрация ТТГ, соответствующая нормативным значениям, ассоциирована с метаболическими факторами риска как у детей, больных ожирением, так и у взрослых. Jin и соавт. показали, что содержание ТТГ в сыворотке крови взаимосвязано с показателями липидного обмена у детей и подростков, страдающих ожирением, однако Rahbar и соавт. не зафиксировали достоверных различий между сывороточной концентрацией триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у эутиреоидных взрослых в зависимости от высокого/низкого уровня ТТГ. Эти различия подчеркивают отсутствие в научной литературе четких данных о влиянии ТТГ и других гормонов ЩЖ на регуляцию метаболизма у больных ожирением.

Целью исследования является изучение взаимосвязей между уровнем гормонов ЩЖ, находящихся в рамках нормативных значений, и массой тела, включая избыточный/недостаточный вес, ожирение у отдельных лиц и метаболический статус в общей популяции с использованием большой выборки. Таким образом, полученные данные представляют собой сведения из области нормальной физиологии, что затрудняет определение причинно-следственных взаимосвязей выявленных изменений.

Методы исследования

Участники исследования

Данное одномоментное кросс-секционное исследование проводилось в период с 1 января по 31 декабря 2017 г. в отделении организации здравоохранения университетского госпиталя Тунцзи, г. Ухань, Китай. Все пациенты, проходившие медицинский осмотр в 2017 г., участвовали в скрининге на предмет соответствия критериям включения в исследование. Все участники прошли плановое медицинское обследование, в ходе которого измерялись антропометрические показатели, производился забор образцов крови утром, натощак, анализировались анамнестические данные в качестве составляющих компонентов планового осмотра. Для участия в исследовании отбирали пациентов в возрасте 18-80 лет, у которых концентрация гормонов ЩЖ соответствовала нормативным значениям. Лица, имевшие в анамнезе упоминания о перенесенной патологии ЩЖ или принимающие медикаменты, способные повлиять на функцию ЩЖ (литий, амиодарон, эстроген, кортикостероиды), исключались из исследования. Не принимали участия в исследовании также больные сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической легочной патологией, новообразованиями, почечной недостаточностью, аутоиммунной патологией, воспалительными заболеваниями или другой патологией, способной повлиять на уровень гормонов ЩЖ или метаболизм, в том числе беременные. В исследовании приняли участие 16 975 пациентов, все они перед включением подписали информированное согласие.

Антропометрия

Рост и массу тела участников измеряли при помощи ростомера, предварительно сняв верхнюю одежду и обувь. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как отношение массы тела (кг) на квадрат роста (м²); в зависимости от полученных показателей участников распределяли на группы с недостаточной (ИМТ <18,5 кг/м²), нормальной (18,5 кг/м² ≤ ИМТ <23,9 кг/м²), избыточной (24,0 кг/м² ≤ ИМТ <27,9 кг/м²) массой тела или ожирением (ИМТ ≥28 кг/м²), согласно рекомендациям Китайской рабочей группы по ожирению (2003). Измерение артериального давления (АД) проводили в положении сидя спустя 10 мин отдыха при помощи электронного сфигмоманометра (НВР‑9020, Омрон, Китай).

Биохимические исследования

Образцы крови получали после ночного голодания для определения уровней ТТГ, свТ3, свТ4, ТГ, общего ХС, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС ЛПВП в аккредитованных лабораториях госпиталя. Референтные значения анализируемых показателей составили: ТТГ – ​0,35-4,94 мкМЕ/мл, свТ 3-1,71-3,71 пг/мл, свТ4-0,7-1,48 нг/дл, общий ХС – ​<5,8 ммоль/л, ТГ – ​<1,70 ммоль/л, ХС ЛПВП – ​1,04-1,55 ммоль/л, ХС ЛПНП – ​<3,37 ммоль/л. Дислипидемию классифицировали на гиперхолестеринемию (общий ХС ≥5,8 ммоль/л), гипертриглицеридемию (ТГ ≥1,70 ммоль/л), смешанную гиперлипидемию (общий ХС ≥5,8 ммоль/л, ТГ ≥1,70 ммоль/л), низкий уровень ХС ЛПВП (≤1,04 ммоль/л).

Статистический анализ

Данные обрабатывали и анализировали при помощи программного обеспечения SPSS22.0 (США). Результаты представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение; данные сравнивали при помощи t-критерия Стьюдента. Взаимосвязь между концентрацией гормонов ЩЖ и другими параметрами анализировали при помощи корреляции Пирсона. Все статистические измерения являлись двухсторонними, значение р<0,05 свидетельствовало о наличии статически достоверных различий.

Результаты

Характеристика участников

В исследование включили 16 975 эутиреоидных взрослых из 118 540 лиц, обратившихся в отделение здравоохранения госпиталя Тунцзи. Средний возраст обследованных составил 41,7±10,5 года; 9 523 (56,1%) участников являлись лицами мужского пола. Всех пациентов распределили на четыре группы, исходя из значений ИМТ (недостаточная, нормальная и избыточная масса тела, ожирение). При помощи независимого t-критерия Стьюдента зафиксированы достоверные межгрупповые различия в значениях массы тела, роста и некоторых лабораторных показателей. Например, лицам с высокой массой тела оказались свойственны высокое систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД), повышение уровня свТ3, свТ3/свТ4, гликемии натощак, гликозилированного гемоглобина (HbA_1c), ТГ, общего ХС, ХС ЛПНП, гомоцистеина, тогда как у пациентов с низкой массой тела отмечалось возрастание концентраций свТ4 и ХС ЛПВП.

Взаимосвязь между гормонами ЩЖ и метаболическими индексами

Согласно корреляционному анализу Пирсона, не выявлено достоверной линейной взаимосвязи между функциональной активностью ЩЖ и метаболическими факторами риска, так как полученные значения р делали выявленные корреляции клинически незначимыми.

Многопараметрический регрессионный анализ, проведенный с поправкой на возраст и пол, не выявил статически достоверных зависимостей между уровнем ТТГ и ИМТ, но зафиксировал положительную корреляционную взаимосвязь между свТ3, индексом свТ3/свТ4 и ИМТ, тогда как свТ4 отрицательно коррелировал с ИМТ (во всех случаях р<0,001). Высокое САД ассоциировалось с ростом концентрации свТ3 (р=0,004), уровень ДАД положительно коррелировал со свТ4 (р<0,001). Отмечена отрицательная корреляционная зависимость между гликемией натощак и ТТГ (р=0,006), положительная – ​между гликемией натощак и свТ4 (р<0,001). Высокие концентрации HbA_1c ассоциировались с низким содержанием свТ4 (р=0,017), увеличением соотношения свТ3/свТ 4 (р=0,002). Сывороточная концентрация ТГ положительно коррелировала с ТТГ, свТ3/свТ4 и отрицательно – ​со свТ4 (во всех случаях р<0,001). Не зафиксировано статически значимых взаимосвязей между уровнем общего ХС и концентрациями ТТГ, свТ3, свТ4, свТ3/свТ4. Увеличение содержания ХС ЛПНП сопровождалось ростом концентрации свТ3 (р=0,009), повышение уровня ХС ЛПВП – ​возрастанием свТ4 (р=0,005). Отсутствовали достоверные взаимосвязи между содержанием гомоцистеина в сыворотке и уровнем ТТГ, свТ3, свТ4, свТ3/свТ4.

Риски развития недостаточной, избыточной массы тела, ожирения или дислипидемии

Согласно данным логистического регрессионного анализа, 2-4-й квартили сывороточной концентрации свТ4 ассоциировались с высоким риском снижения массы тела по сравнению с 1-м квартилем после введения поправки на возраст и пол (отношения шансов, ОШ для 2-4-го квартиля составили 2,526; 2,499 и 1,770 соответственно). Высокие квартили ТТГ (2-3-й квартили), свТ4 (3-4-й квартили) и свТ4 (2-4-й квартили) сопровождались увеличением вероятности появления избыточной массы тела. Кроме того, высокие квартили ТТГ (2-4-й квартили) и свТ3/свТ4 (2-4-й квартили) оказались взаимосвязаны с возрастанием риска ожирения. ОШ, полученные для наивысших квартилей ТТГ и свТ3/свТ4, составили 1,71 и 4,14 соответственно по сравнению с минимальными квартилями в отношении прогнозирования развития ожирения (табл. 1).

Таблица 2 характеризует функциональную активность ЩЖ по квартилям в зависимости от наличия дислипидемии. Дислипидемию классифицировали согласно Китайскому руководству по профилактике и лечению дислипидемии у взрослых на гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, смешанную гиперлипидемию, низкий уровень ХС ЛПВП. Наивысший квартиль ТТГ ассоциировался с высоким риском развития гиперхолестеринемии (ОШ 1,39; 95% доверительный интервал, ДИ 1,07-1,81), гипертриглицеридемии (ОШ 1,35; 95% ДИ 1,11-1,63), смешанной гиперлипидемии (ОШ 1,68; 95% ДИ 1,19-2,36). Наивысший квартиль свТ3 прогнозировал развитие гипертриглицеридемии (ОШ 1,64; 95% ДИ 1,10-2,46), нижние квартили свТ4 сопровождались высоким риском гипертриглицеридемии и снижением ХС ЛПВП, высокие квартили свТ3/свТ4 – ​со значительной вероятностью падения уровня ХС ЛПВП.

Обсуждение

Известно, что гормоны ЩЖ регулируют производство тепла; действительно, около 30% тепла, генерируемого телом для поддержания температуры, зависит от функции ЩЖ. Взаимосвязь между массой тела и осью гипоталамус-гипофиз-ЩЖ (ГГЩЖ) достаточно интересна: например, некоторые исследователи показали, что даже небольшие изменения функции ЩЖ могут вызывать значительные изменения массы тела у лиц с избыточным весом, что зачастую расцениваются как появление ожирения вследствие дисфункции ЩЖ.

В некоторых исследованиях изучалась взаимосвязь между ожирением и уровнем ТТГ у эутиреоидных детей; установлено, что ИМТ положительно коррелирует с сывороточной концентрацией ТТГ и отрицательно – ​с содержанием свТ4 в сыворотке крови (после введения поправки на возраст); или наоборот, достоверные взаимосвязи между свТ3, свТ4 и ИМТ не регистрировались. Учитывая такие противоположные данные, мы провели исследование на большой выборке пациентов (n=16 975) в качестве дополнения к комплексному медицинскому осмотру с использованием стандартных процедур. Для лучшего понимания специфической роли гормонов ЩЖ в регуляции массы тела, мы сравнили индексы функциональной активности ЩЖ у лиц с недостаточной, нормальной, избыточной массой тела и ожирением.

В настоящем исследовании высокая концентрация свТ3 и низкий уровень свТ4 ассоциировались с возрастанием риска появления избыточной массы тела. Кроме того, увеличение содержания ТТГ и свТ3/свТ4 сопровождалось возрастанием вероятности развития ожирения; данный факт означает, что различия в оси ГГЩЖ при ожирении не только характеризуются усилением различий, появляющихся при избыточном весе. У лиц с недостаточной массой тела сывороточная концентрация ТТГ соответствовала таковой у пациентов с нормальной массой тела, но содержание свТ3 и соотношение свТ3/свТ4 были ниже, а уровень свТ4 – ​выше. Кроме того, у пациентов из 1-го квартиля свТ4 зафиксирован низкий риск появления недостаточной массы тела по сравнению с другими участниками.

Лептин является ключевым компонентом сложной физиологической регуляции оси ГГЩЖ, его сывороточная концентрация ассоциирована с уровнем ТТГ. При ожирении содержание лептина возрастает, он проходит через гематоэнцефалический барьер для регуляции эндокринной системы посредством воздействия на дугообразное ядро гипоталамуса. Лептин сигнализирует также о поддержании экспрессии тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ, он же известен как тиреолиберин) в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Различные исследования зафиксировали положительную взаимосвязь между сывороточной концентрацией ТРГ и уровнем лептина у людей. Однако, наоборот, рецепторы ТТГ, локализованные на клеточной мембране адипоцитов, способны регулировать пролиферацию последних, что может частично объяснить взаимосвязь между высокой концентрацией ТТГ и увеличением риска избыточной массы тела / ожирения. Возрастание секреции ТРГ и ТТГ в гипоталамусе, гипофизе приводит к росту секреции гормонов ЩЖ, что может иметь компенсаторный эффект, необходимый для увеличения метаболизма и улучшения потребления энергии на периферии. Это возрастание энергетических затрат в состоянии покоя может быть адаптационным ответом на рост массы тела.

Кроме того, ТТГ увеличивает активность дейодиназы и периферический синтез Т3 в культуре клеток ЩЖ. Недавние исследования показали, что даже при нормальном функционировании ЩЖ увеличение ТТГ обусловливает рост сывороточной концентрации свТ3 по сравнению со свТ4, что может частично объяснить высокий уровень свТ3 и свТ3/свТ4 наряду с возрастанием концентрации ТТГ при избыточной массе тела и ожирении (на фоне отсутствия подобных изменений свТ4).

Анализ взаимосвязей между недостаточной массой тела и уровнем ТТГ, другими тиреоидными гормонами не выявил различий в активности оси ГГЩЖ по сравнению с участниками, имевшими нормальную массу тела, тогда как между концентрацией гормонов ЩЖ и массой тела участников с избыточным весом / ожирением зафиксирована обратная зависимость. Отмечено изменение концентраций ТТГ, свТ3 у лиц с избыточной массой тела и ожирением, но не у пациентов с недостаточной массой тела; данный факт означает, что различия в активации оси ГГЩЖ при недостаточной массе не только противоположны таковым при избыточной массе и ожирении. Однако механизм, связывающий недостаточную массу тела и функцию ЩЖ, требует тщательного дальнейшего изучения.

Известно, что гормоны ЩЖ могут влиять на содержание ХС в сыворотке. Мы исследовали взаимосвязь между уровнем ТТГ, гормонами ЩЖ и содержанием липидов в сыворотке крови; оказалось, что участники, попавшие в высокие квартили по содержанию ТТГ, имели высокий риск гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, смешанной гиперлипидемии независимо от значений ИМТ. Концентрация свТ3 положительно коррелировала с уровнем ХС ЛПНП; низкие квартили свТ4 ассоциировались с гипертриглицеридемией и уменьшением сывороточной концентрацией ХС ЛПВП, высокие значения соотношения свТ3/свТ4 сопровождались увеличением риска падения уровня ХС ЛПВП. Таким образом, ТТГ и гормоны ЩЖ, даже при нормативном содержании в сыворотке крови, могут влиять на метаболизм липидов. Это отражает чувствительность липидов крови к минимальным изменениям активности оси ГГЩЖ; необходимы дополнительные исследования для изучения механизмов, связывающих липиды крови и гормоны ЩЖ.

Функция ЩЖ ассоциирована с другими метаболическими/кардиоваскулярными параметрами, такими как АД и метаболизм глюкозы. Полученные результаты выявили положительную корреляционную взаимосвязь между САД и уровнем свТ3, ДАД и свТ4. В предыдущем исследовании Roos и соавт. отметили зависимость между уровнем свТ4 и АД; ученые предположили, что содержание свТ3 и свТ4 в сыворотке крови является фактором риска кардиоваскулярных заболеваний в отличие от сывороточной концентрации ТТГ. Влияние функциональной активности ЩЖ на уровень АД является достаточно сложным; механизм этого воздействия до конца не изучен. Известно, что при патологии ЩЖ изменяются сердечный выброс, резистентность периферических сосудов, почечная гемодинамика, гомеостаз натрия, функция сосудистого эндотелия, активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и многие другие показатели. В данном исследовании установлена отрицательная корреляционная зависимость между уровнем гликемии натощак и концентрацией ТТГ, положительная – ​между гликемией натощак и свТ4; высокий уровень HbA_1c ассоциировался с низким содержанием свТ4 в сыворотке крови, возрастанием соотношения свТ3/свТ4. Гормоны ЩЖ являются важными факторами, влияющими на гомеостаз глюкозы. Соответствующие исследования показали, что явный и субклинический гипотиреоз могут провоцировать развитие инсулинорезистентности; значение ТТГ, соответствующее верхней границе нормы, положительно коррелирует с возникновением инсулинорезистентности.

Настоящее исследование имеет целый ряд преимуществ и несколько недостатков. Мы проанализировали большую выборку пациентов, все участники прошли стандартизованное антропометрическое и биохимическое исследование, тем самым сводя к минимуму погрешность измерений. Однако мы не можем сделать вывод о причинно-следственных взаимосвязях, учитывая ретроспективный перекрестный характер исследования. Кроме того, мы не учитывали влияние других значимых факторов, таких как курение, употребление алкоголя, физическая активность (данная информация не фиксируется при проведении медицинских осмотров).

Выводы

По сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу тела, лицам с избыточным весом свойственны высокая сывороточная концентрация свТ3 и низкий уровень свТ4; для больных ожирением характерно увеличение ТТГ и свТ3/свТ4, тогда как участникам с недостаточной массой тела присущи высокие сывороточные концентрации свТ4 и низкие – ​свТ3. Зафиксированные взаимосвязи между функциональной активностью ЩЖ и метаболическими факторами риска свидетельствуют о том, что функция ЩЖ является одним из важных факторов, влияющих на массу тела и развитие такой сопутствующей патологии, как ожирение. Проведение продольных исследований необходимо для определения причинно-следственных взаимосвязей; целесообразны также дополнительные исследования, направленные на коррекцию неблагоприятных последствий дисрегуляции оси ГГЩЖ при ожирении.