Британська асоціація гематології, 2018 рік

Методологія

Цей посібник був складений відповідно до процесу Британського товариства гематології (БТГ). Для оцінки рівнів доказовості та оцінки якості рекомендацій використовувалася номенклатура оцінювання, розробки та оцінки (GRADE).

Огляд літератури проводився 2 березня 2017 року. Бази даних включали MEDLINE (OVID), Embase (OVID) та CENTRAL (Кокранівська бібліотека), використовуючи пошукові терміни (та відповідні терміни MESH): справжня поліцитемія, еритроцитоз, сімейна поліцитемія, високий гемоглобін, діагностика, дослідження, молекулярна діагностика, мутація, JAK2, кістковий мозок, еритроцитарна маса, еритропоетин, ризик, лікування, циторедукція, кровоспукання, радіоактивний фосфор, аспірин, анагрелід, руксолітініб, тромбоз, кровотеча, вагітність, свербіж, хірургічне лікування та ін.

Пошук охоплював період з 2005 року (McMullen et al, 2005), до 3-го тижня лютого 2017 року. Виключенням були статті, які не були перекладені англійською, дослідження, що проводились не на людях, звіти про окремі випадки. Всього було ідентифіковано 6062 статті.

Огляд рукопису

Огляд рукопису було виконано робочою групою загальних гематологічних комісій БТГ, Комітетом з керівних принципів БТГ та Радою загальної гематології БТГ. Вона також була розміщена на секціях членів сайту БТГ для обговорення. Представник пацієнта від MPN-Voice (www.mpnvoice.org.uk) взяв участь у зустрічі з написання рекомендацій. Настанова була розглянута MPN-Voice; ця організація не обов'язково затверджує або схвалює вміст.

Введення

Попереднє керівництво було опубліковано у 2005 році (McMullinet al, 2005) з поправкою 2007 року (McMullinet al, 2007) з оновленими діагностичними критеріями після виявлення мутації JAK 2 у пацієнтів з поліцитемією.

З того часу спостерігається значний обсяг досліджень в області діагностики, стратифікації ризиків, нових препаратів та повторної сертифікації існуючих препаратів. Отже, було вирішено оцінити літературу для формулювання керівництва щодо діагностики еритроцитозу, стратифікації ризику справжньої поліцитемії (СП), лікування СП (включаючи специфічні випадки) та лікування вторинного еритроцитозу.

В даному огляді відображені науково обгрунтовані рекомендації з діагностики, стратифікації ризику та ведення пацієнтів з СП. Цей огляд доказів відображає деякі відмінності у критеріях діагностики та стратифікації ризиків, ніж це було запропоновано іншими міжнародними організаціями.

Діагностика еритроцитозу

Пацієнти з постійно підвищеним гематокритом у венозній крові (Hct) (чоловіки > 0,52; жінки > 0,48) повинні бути обстежені.
Пацієнтів слід обстежувати за запропонованим алгоритмом.

Дослідження вимагає знання діагностичних критеріїв як для СП, так і для потенційних вторинних причин еритроцитозу. Детальний анамнез, обстеження та дослідження 1-го етапу (перераховані нижче) повинні визначити потенційну причину захворювання у більшості пацієнтів, хоча для більш достовірного результату необхідно більш широке тестування, а в деяких випадках причина не може бути виявлена (ідіопатичний еритроцитоз). Можливість подвійної патології також повинна розглядатися.

Початкова оцінка

Анамнез захворювання та обстеження
Детальний анамнез захворювання та обстеження є важливими і за відсутності молекулярного маркера захворювання, будуть визначати подальший план обстеження та ведення пацієнта. Особливу увагу слід звернути на анамнез захворювання, на препарати, які приймав пацієнт, на звичку палити, вживання алкоголю та інші шкідливі звички пацієнта.

Під час опитування пацієнта повинні виялятися симптоми, пов'язані з іншими потенційними вторинними причинами еритроцитозу. Частка пацієнтів, які мають чітку вторинну причину для еритроцитозу, може не потребувати жодних додаткових досліджень.

1 стадія обстеження
Повний аналіз крові
За допомогою загального аналізу крові можна підтвердити не тільки підвищений рівень Hct у крові, але й виявити нейтрофілію і тромбоцитоз, які є поширеним явищем при JAK2 V617F-позитивній СП і частині випадків JAK2-негативної СП. Оскільки курці мають значно вищий рівень нейтрофілів, ніж пацієнти, що не палять (Whiteheadet al, 1995), нейтрофілія визначається у даної групи пацієнтів коли показник складає >12*5 X 109 .

У всіх пацієнтів слід набрати ЗАК, щоб знайти будь-які атипові ознаки. У осіб із підтвердженими СП, різними аномаліями, такими як наявність циркулюючих комплексів, лейкоеритропластичних особливостей і моноцитозу, які є показаннями до оцінки кісткового мозку.

Функція нирок і печінки
Ряд захворювань нирок і печінки може викликати еритроцитоз. Рівень кальцію в сироватці також слід визначати для виключення паратиреоїдної аденоми / карциноми, яка може викликати вторинний еритроцитоз.

Артеріальне насичення киснем (SaO2) / карбоксигемоглобін
Виявлення тканинної гіпоксії, яка є причиною вторинного еритроцитозу, може бути діагностоване за допомогою звичайної пульсоксиметрії. Показано, що SaO2 < 92% асоціюється з абсолютним еритроцитозом (Берлін, 1975). Проте клініцисти повинні знати про три варіанти гіпоксичного еритроцитозу, де це тестування є ненадійним і швидше за все, дасть хибний результат. До них відносяться: отруєння окисом вуглецю, високий вміст кисню в гемоглобіні і синдром апное під час сну. Ті, у кого є підозра на наявність гемоглобіну з високою афінністю до кисню, повинні проходити генетичне тестування. У випадках, коли є підозра на апное під час сну (важке хропіння, з сонливістю на протязі дня або підвищеним індексом маси тіла > 30 кг / м2), слід звернутися до спеціаліста. Рівні карбоксигемоглобіну (COHb) є значно вищими у курців порівняно з пацієнтами, що не палять і, як було показано, паління сигарет безпосередньо пов'язане з рівнем COHb (Castleden & Cole, 1975).

Феритин сироватки
Низькі рівні сироваткового феритину є поширеними явищем у пацієнтів з СП, проте дефіцит заліза може маскувати СП, даючи хибно низький Hct, оскільки розвивається дефіцит заліза, знижується еритропоез та з’являється гіпохромний мікроцитоз.

Еритропоетин сироватки
Продукування еритроцитів контролюється гормоном еритропоетином (ЕРО). Вимірювання сироваткового ЕРО може надати інформацію про потенційні причини еритроцитозу і допомогти стратифікувати подальше тестування.

Рівні ЕРО зазвичай вищі у гіпоксичних умовах або коли еритроцитоз є вторинним по відношенню до екзогенного введення або ендогенного надлишкового продукування.

Аналіз мутацій JAK2 V617F
Ідентифікація мутацій JAK2 майже у всіх пацієнтів змінила діагноз СП. Мутація JAK2V617F може бути виявлена у більш ніж 95% пацієнтів з СП (Jameset al, 2005) і мутації 12 екзона зустрічається у більшості інших пацієнтів (Scottet al, 2007).

Дослідження на JAK2 V617F в периферичній крові є чутливими, а для її ідентифікації не потрібні зразки кісткового мозку (Takahashi et al, 2013). Дослідження на JAK2 V617F рекомендується як 1 етап обстеження і повинно підтвердити діагноз у переважної більшості пацієнтів з СП. Окремі вказівки доступні для аналізів, що використовуються для виявлення мутацій JAK2 (Benchet al, 2013).

Дослідження червоних клітин крові
У пацієнти з Hct > 0,60 (чоловіки) або > 0,56 (жінки) можна припустити абсолютний еритроцитоз, але в інших дослідженнях маса червоних клітин (МЧК) може бути інформативною, для підтвердження абсолютного еритроцитозу.

Якщо МЧК більш ніж на 25% перевищує середню прогнозовану величину - це є ознакою абсолютного еритроцитозу (Pearsonet al, 1995). Ті, у кого є підвищений Hct, але МЧК має нормальний діапазон, мають явний еритроцитоз.

Відносний еритроцитоз, виявлений в станах дегідратації, може бути підтверджений, коли МЧК знаходиться в межах нормального діапазону, а об'єм плазми - звичайний. Пацієнти з відносним або явним еритроцитозом не потребують подальших обстежень.

УЗД черевної порожнини
Рентгенологічно підтверджена спленомегалія є слабким критерієм для JAK2V617F-негативної СП, а ультразвук - простим методом для її виявлення. УЗД органів черевної порожнини також може виключити вторинні причини еритроцитозу, зокрема нирково-печінкову патологію, включаючи гепатоцелюлярну карциному.

Нормальний або низький рівень EPO
Аналіз JAK2 на екзон 12

У порівнянні з JAK2 V617F, пацієнти з екзоном 12, мутованим-PV, мають тенденцію до захворювання у більш молодшому віці, з більш високими концентраціями гемоглобіну, зниженням кількості лейкоцитів (WBC) і тромбоцитів, а також ізольованим збільшенням еритропоезу без гранулоцитарних або мегакаріоцитарних морфологічних порушень (Scottet al, 2007; Passamontiet al, 2011). На відміну від тестування JAK2 V617F, іноді було описано невідповідність між екзоном 12 мутантним алелем і навантаженням на кістковий мозок і периферичну кров (Kjæret al, 2012).

На відміну від тестування JAK2 V617F, іноді є невідповідність між мутаційним навантаженням алеля на екзон 12 в кістковому мозку та периферичній крові (Kjæret al, 2012).

Біопсія кісткового мозку
Гістологічне дослідження кісткового мозку може бути інформативним для диференціації СП від вторинного еритроцитозу (Thieleet al, 2005). Гранулоцитарне дозрівання може бути із зсувом ліворуч. Мегакаріоцити проявляють підвищену варіацію в розмірах, часто з переважанням великих форм з нерівномірним або зменшеним ядром, також є багато кластерів мегакаріоцитів. Ретикулін збільшується у деяких пацієнтів. Наявність набутої генетичної аномалії є великим критерієм для JAK2-негативного PV, а наявність аномального каріотипу може підтримувати цю діагностику. Набута мутація SH2B3 (LNK) також підтримує діагноз.

Високий рівень ЕРО
Підвищений рівень ЕРО повинен вести до ретельного пошуку причин еритроцитозу, що може потребувати додаткових додаткових досліджень.

Візуалізаційні дослідження

Подальша візуалізація (наприклад, комп'ютерна томографія голови та шиї) застосовується, якщо причина для високого ЕРО не була ідентифікована. Візуалізація повинна виключити захворювання, такі як мозочкова гемангіобластома, феохромоцитома, менінгіома або паратиреоїдна пухлина, всі з яких рідко можуть викликати еритроцитоз.

Діагностичні критерії справжньої поліцитемії

Виклад

СП переважно зустрічається у середньому у віці 60 років з невеликим переважанням у чоловіків. У пацієнтів можуть виявлятись артеріальні або венозні судинні оклюзійні події, мікросудинні порушення або кровотечі. Може спостерігатися поява болю або його збільшення, свербіж, подагра та конституційні симптоми, такі як втома.

Пацієнти без симптомів можуть бути виявлені випадково після повного аналізу крові. Усі пацієнти, яким була діагностована СП, повинні піддаватися лікуванню командою різних лікарів.

Роль біопсії кісткового мозку у JAK2V617F-позитивних пацієнтів

Хоча класифікація ВООЗ вважає гістологію інформативною для розрізнення від інших мієлопроліферативних новоутворень (МРН) (Arberet al, 2016), було повідомлено про високі показники хибних результатів при використанні гістологічної діагностики у пацієнтів з СП (Koopmans et al, 2011; Madelung et al, 2013) (Альварес-Ларр та ін, 2014a)

Враховуючи невизначену інформативність гістології кісткового мозку при діагностиці неускладненого СП, вона не є обов'язковою для всіх пацієнтів, але слід враховувати, якщо є типові ознаки, такі як виражена спленомегалія або в анамнезі є тромбоз вісцеральних вен, необхідно визначити чи це не мієлопроліферативне новоутворення.

Біопсія кісткового мозку може бути корисною у тих пацієнтів, які мають тривалу історію хвороби, як базовий зразок для порівняння у випадку підозри на малігнізацію.

Диференціація JAK2 V617F-позитивної СП з іншими МПН

У пацієнтів з мутацією aJAK2 V617F концентрація гемоглобіну та / або Hct в даний час використовуються в якості замінника для МЧП для розрізнення між СП та есенціальною тромбоцитемією (ET) (Arberet al, 2016).

Проте, були висловлені занепокоєння, щодо розрізнення СП від ЕТ, засноване лише на показниках крові, тому що можна пропустити підгрупу пацієнтів з «прихованою» СП, які можуть бути скоріше ліковані як хворі як СП, ніж ЕТ.

Навантаження алелю JAK2 V617F

Кількісні оцінки навантаження на алель JAK2 V617F в гранулоцитах периферичної крові показали, що цей параметр має тенденцію бути вищим при СП, ніж ET.

Чим більш важка мутація алелей, тим важче перебіг захвоювання з певними клінічними особливостями, включаючи більш високі рівні гемоглобіну, більш високі показники WBC, нижчий рівень тромбоцитів, нижчий середній об'єм клітин (MCV), зниження сироваткового феритину і EPO, більш виражена спленомегалія та свербіж (Dupontet al, 2007; Tefferiet al, 2007, Vannucchiet al, 2007, Passamontiet al, 2010). Проте, не існує підтвердженого порогу, при якому навантаження алеля JAK2 V617F може підтвердити або спростувати діагноз СП, і це дослідження не рекомендується проводити регулярно.

Низький рівень навантаження на алелі JAK2 V617F

Низький рівень мутації JAK2 V617F (тяжкість алелів <1–3%) слід інтерпретувати в контексті клінічних, гематологічних та інших лабораторних досліджень (Benchet al, 2013). Якщо результат є відтворюваним і не представляє помилкового позитивного результату, цей висновок може забезпечити підтримку діагностики СП у пацієнта із значним еритроцитозом невідомого генезу. (Perriconeet al, 2017).

Обґрунтовані та комплексні дослідження повинні виключити вторинну або вроджену причину еритроцитозу. Тест бажано повторювати протягом 3–6 місяців, а клінічну оцінку для інших особливостей мієопроліферативних новоутворень, наприклад спленомегалії, можна провести враховуючи гістологічні особливості кісткового мозку і скринінгу на додаткову мутацію в екзоні 12 JAK2.

Рекомендації

• У пацієнтів з персистентним, значним і незрозумілим еритроцитозом рекомендується проводити тестування на JAK2 V617F, використовуючи зразок периферичної крові та аналіз, достатньо чутливий до виявлення мутантного навантаження алеля на рівні 1–3%. (1 В)

Стратифікація ризиків у СП

Основними цілями стратифікації ризику при СП є:
а) вибір пацієнтів з підвищеним ризиком тромбозу для розгляду циторедуктивної терапії і
б) надання найбільш точної інформації пацієнтам про ризики та наслідки діагностики СП

Виживання та ризик трансформації

Встановлений вплив віку, ступеня лейкоцитозу та випадків венозного тромбозу у анамнезі на прогноз захворювання. У дослідженні ECLAP вік > 65 років асоціюється з нижчою виживаністю і вік > 70 років, асоціюється з підвищеною частотою лейкемії / мієлодисплазії (Marchioliet al, 2005). Наявність спленомегалії у пацієнтів з СП пов'язана з більш короткою загальною виживаністю і підвищеним ризиком трансформації у мієлофіброз і гостру мієлоїдну лейкемію (Abdulkarim et al,2011). Наявність аномального каріотипу також має несприятливий загальний вплив і зменшує виживання (Tefferi et al, 2013). Підвищений рівень лактатдегідрогенази (LDH) та наявність ретикулінового фіброзу при діагностиці прогнозують більш високу швидкість перетворення в мієлофіброз (Barbui et al, 2012).

Рекомендації: стратифікація ризиків

1. Для визначення групи ризику пацієнтів з ймовірним виникненням тромбозу, потрібно враховувати вік та анамнез захворювання (Рівень доказовості 1 А)
2. Високий ризик: вік ≥ 65 років та / або попередній СП-асоційований артеріальний або венозний тромбоз (Рівень доказовості 1A)
3. Низький ризик: вік < 65 років і не пов'язаний з СП випадок тромбозу (Рівень доказовості 1A)
4. Деякі пацієнти з низьким ризиком можуть розглядатися як з підвищеним ризиком при наявності факторів серцево-судинного ризику, підвищеного числа лейкоцитів, підвищеної кількості тромбоцитів або підвищеного гематокриту (Hct), навіть після кровопускання (Рівень доказовості 1 В)

Введеня пацієнтів зі справжньою поліцитемією

У пацієнтів з СП може бути тромбоз або серцево-судинні захворювання. Виявляються симптоми пов’язані з СП, такі як мікросудинні порушення, свербіж (що може супроводжуватись болем), головний біль, мігрені і втома; також можуть бути симптоми, які суттєво впливають на якість життя (Harrison et al, 2017). Проте, пацієнти можуть і не мати симптомів при огляді. Метою лікування є зменшення ускладнень і підвищення виживання. Смертність переважно пов'язана з тромбоемболічними ускладненнями, і основною метою терапії є зниження ризику виникнення ускладнень.

Також важливою є оцінка та зменшення факторів ризику по відношенню до серцево-судинної системи: гіпертонічна хвороба, гіперхолестеролемія, цукровий діабет і паління.

Цільовий рівень гематокриту

Цільові значення для контролю Hct у хворих на СП спочатку базувалися на даних оцінки чисельності судинних подій при різних рівнях Hct і було визначено, що цільовий показник повинен підтримуватися нижче 0,45. Пацієнти з цільовим Hct < 0,45 мали значно нижчу частоту серцево-судинної смерті та винекнення тромбозу, ніж ті, які мали рівень Hct 0,45-0,50 (Marchioli et al, 2013).

Кровопускання

Дані рандомізованих досліджень підтверджують, що для досягнення і підтримки Hct < 0,45 (Marchioliet al, 2013) слід використовувати кровопускання 200 - 500 мл крові.

У пацієнтів з низьким рівнем ризику, як правило, достатньо кровопускання для підтримки нормального Hct. Там, де для досягнення цієї мети необхідні часті кровопускання, необхідно розглянути альтернативний підхід, що використовує циторедуктивні препарати.

В результаті кровопускання може виникнути дефіцит заліза. Він може протікати в цілому безсимптомно, або супроводжуватись зальними симптомами такими як: проблеми з концентрацією, порушення когнітивних функцій, запаморочення, втома, головний біль та інші симптоми, що вимагають інакшого підходу до лікування.

Введення заліза повинно проводитися з особливою обережністю і з ретельним наглядом і моніторингом показників крові. Важкі прояви симптомів вимагають альтернативного підходу, наприклад, циторедуктивної терапії.

Значення низьких доз аспірину у пацієнтів з ПВ було продемонстровано в дослідженні ECLAP. У цьому подвійному сліпому, плацебоконтрольованому рандомізованому дослідженні, пацієнти, рандомізовані у групу аспірину - 100 мг на день, мали значно менше судинних подій за 3 роки порівняно з плацебо. Спостерігалося зниження на 60% ризику комбінованого первинного кінцевого пункту, в якому відбувалися тромботичні події та смерть від серцево-судинних причин. Не було відмічено збільшення випадків кровотеч (Lan-dolfiet al, 2004).

Циторедуктивна терапія

Для пацієнтів з високим ризиком слід розглядати циторедуктивну терапію. До пацієнтів з низьким рівнем ризику, у яких може бути ефективна циторедукція, відносяться пацієнти з прогресуючою спленомегалією, прогресуючим лейкоцитозом (наприклад, кількістю лейкоцитів > 15*109 / л), тромбоцитозом (наприклад, кількістю тромбоцитів > 1500*109 / л) і поганою толерантністю до кровопускання.

Гідроксикарбамід (ГК) є циторедуктивним препаратом, неалкілуючим антиметаболітом, який діє через інгібування рибонуклеотидредуктази, регулюючи тим самим швидкість синтезу ДНК. ГК має дозозалежний ефект і потребує індивідуального титрування для досягнення оптимального результату. Нещодавнє ретроспективне дослідження СП показало, що пацієнти, які отримували ГК, мали значно менше судинних ускладнень (11%), ніж пацієнти, яким виконували тільки кровопускання.

Побічні ефекти

ГК загалом добре переноситься. Може спостерігатися макроцитоз у деяких пацієнтів мієлосупресія. Виникають побічні ефекти з боку слизової оболонки, включаючи виразки в премолярних ділянках, виразки з пероральними афтозом, кератоз, плоскоклітинний рак та інші ураження шкіри. Повідомляли про побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту.

ГК рекомендується як циторедуктивне лікування першої лінії для всіх пацієнтів, які потребують даного лікування. Профілактику ускладнень необхідно обговорити з пацієнтами. ГК небезпечний під час вагітності, і рекомендується припинити його прийом за 3 місяці до передбачуваного зачаття. Пацієнти, які отримують цей препарат, повинні використовувати відповідну контрацепцію.

Інтерферони

Численні одноцентрові дослідження засвідчили, що IFN-a успішно використовується для нормалізації показників крові, знижує частоту спленомегалії та запобігає тромбозу при СП (Silver, 2006). Він також ефективний у багатьох пацієнтів для зменшення свербіжу (Tayloret al, 1996). Цей препарат представляє особливий інтерес у зв'язку з його антиклональною активністю, про що свідчать молекулярні (як визначено мутаційне навантаження JAK2 V617F) і гістологічні ремісії (Larsenet al, 2009) (Stauffer Larsenet al, 2013). Не виявлено лейкемогенного ефекту. Однак побічні ефекти часто обмежують їх застосування і найчастіше включають три подібні симптоми і зміни настрою. У малої кількості пацієнтів також відбуваються ендокринні та аутоімунні порушення, які вимагають регулярного моніторингу функції щитовидної залози та додаткових досліджень.
Лікування IFN-a зазвичай є неперервним, але іноді його можна зупинити протягом тривалого періоду часу.

Руксолітініб

Руксолітініб застосовується у хворих, резистентних або з непереносимістю до ГК. Більшість пацієнтів з СП мали поліпшення симптомів та зникнення спленомегалії (> 50%) (Verstovseket al, 2014).

Інші види лікування

Існує декілька цитотоксичних препаратів, які ефективні для контролю показників крові, але пов'язані з підвищенням лейкемічної трансформації. Бусульфан - неспецифічний алкілуючий препарат. Бусульфан використовується для лікуванння СП у осіб з обмеженою тривалістю життя. Починають з дозування 2–4 мг на добу. Альтернативною схемою лікування є разова доза 25–50 мг струминно з інтервалом приблизно 6 тижнів.

Піпоброман, похідне броміду піперазину аналогічний алкілуючим препаратам, порівнювали з ГК у рандомізованому дослідженні і було відмічено ефективність піпоброману, але він має постійний лейкогемогенний потенціал (Kiladjian et al, 2011) і тому його слід використовувати тільки у осіб з обмеженою тривалістю життя.

Анагрелід - інгібітор диференціації мегакаріоцитів. Ретроспективні дослідження анагреліду, що використовуються в поєднанні з ГК при лікуванні СП, показали, що він ефективний для зниження кількості тромбоцитів, і він може бути корисним у комбінації з іншими препаратами, коли підвищена кількість тромбоцитів не коригується іншими препаратами (Ahnet al, 2013).

Ряд інших препаратів використовували для циторедукції при СП з різною ефективністю. Інгібітори гістон-деацетилази (HDACi) інгібують проліферацію клітин з мутацією JAK2V617F). HDACi потребують подальшої оцінки у випробуваннях, перш ніж вони можуть бути рекомендовані для клінічного використання.

Після оцінки всіх недавніх доказів рекомендується, щоб у всіх пацієнтів, включаючи тих, хто стратифікований як пацієнт низького ризику (рівень Hct складав 0,45) і давати таким пацієнтам максимальну дозу аспірину, якщо немає специфічних протипоказань. Необхідно, крім того, лікуватися за допомогою циторедуктивної терапії.

Рекомендації: варіанти лікування всіх СП, у тому числі й для пацієнтів з низьким рівнем ризику

• Цільове значення гематокриту < 0,45 у всіх пацієнтів (Рівень 1А)
• Низька доза аспірину (75-100 мг) для всіх пацієнтів, за відсутності протипоказань (Рівень 1А)
• Цільове втручання для зниження серцево-судинних факторів ризику для пацієнтів з:

o лікуванням артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця або цукрового діабету в анамнезі;
o персистуючим лейкоцитозом;
o неконтрольованим гематокритом (або поганою переносимістю кровопускання)
o прогресуючим тромбоцитозом та / або геморагічними симптомами
o прогресивною / симптомною спленомегалією (Рівень 1B)

Рекомендації: Варіанти лікування у пацієнтів з високим ризиком

• Перша лінія: гідроксикарбамід або інтерферон (краще-пегільований інтерферон)
• Друга лінія: у пацієнтів, які отримували ГК як першу лінію, інтерферон у якості другої лінії лікування, рекомендують ГК у якості другої лінії лікування
• Необхідно розглядати пегільований інтерферон у якості другої лінії у пацієнтів, які отримували непегільований інтерферон як препарат першої лінії і мали до нього непереносимість
• Руксолітініб застосовується як препарат другої або третьої лінії у хворих з резистентністю чи непереносимістю ГК (Рівень 1A)

Третя лінія або подальші варіанти лікування:

• Бусульфан або піпоброман у осіб з обмеженою тривалістю життя (Рівень 1B)
• Анагрелід у поєднанні з ГК може бути корисним у тих випадках, коли контроль тромбоцитів є неможливим при використання інших препаратів (Рівень 2C)