Роль вірусу Епштейна — Барр в практиці лікаря

Вірус Епштейна — Барр (ВЕБ) є дволанцюговим ДНК-вірусом, що належить до сімейства вірусів герпесу і є основною причиною інфекційного мононуклеозу. Симптоми інфекційного мононуклеозу, так званої залозистої лихоманки, зазвичай проявляються після інкубаційного періоду від 4 до 7 тиж і включають лихоманку, лімфаденопатію і фарингіт. У більшості випадків інфекційний мононуклеоз минає самостійно і має сприятливий прогноз, однак іноді виникають гострі ускладнення, такі як розрив селезінки, гепатит і значне збільшення мигдаликів з обструкцією дихальних шляхів.

Вже давно відомо, що ВЕБ бере участь не тільки у розвитку інфекційного мононуклеозу, а й інших хвороб, таких як лімфопроліферативні захворювання, системний червоний вовчак, синдром хронічної втоми, розсіяний склероз, а також інші аутоімунні захворювання. Підраховано, що ВЕБ асоціюється з розвитком близько 200 000 злоякісних новоутворень в усьому світі щороку, що зумовило зростання інтересу до вакцини проти інфекції ВЕБ.

Лікарі загальної практики стикаються із випадками захворювання, пов’язаного з ВЕБ, в основному у пацієнтів дитячого і підліткового віку. Щорічно лікарі діагностують такі хвороби у мільйонів осіб і дають поради щодо лікування, включаючи обмеження фізичної активності, а в деяких випадках направляють пацієнтів на вторинну ланку через ускладнення інфекції. Таким чином, лікарям необхідно вміти розпізнавати ознаки інфекційного мононуклеозу, проводити диференційну діагностику, оцінювати ризики ускладнень і надавати рекомендації для кожного пацієнта.

Дослідження ранніх і пізніх ускладнень ВЕБ

Дослідники з Данії виконали пошук літератури з PubMed та Google Scholar і проаналізували 96 відповідних наукових статей, 6 систематичних оглядів (включаючи один Кокрейнівський), 3 метааналізи, 36 оглядів та 11 звітів про випадки з періодом публікацій з 1992 по 2019 р. Метою дослідження було розглянути ранні та пізні прояви ускладнень ВЕБ, таких як інфекційний мононуклеоз, та три його гострих ускладнення: лімфопроліферативні захворювання, розсіяний склероз, хронічний активний ВЕБ. Результати аналізу літератури опубліковано в травні 2019 р. в журналі «BMC Family Practice».

Інфекційний мононуклеоз

90% випадків інфекційного мононуклеозу спричинені інфекцією ВЕБ, решта 10% — цитомегаловірусом, вірусом герпесу людини 6-го типу, вірусом простого герпесу 1-го типу та вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). ВЕБ виявляється в слині і, отже, передається через поцілунки, спільне харчування і т.д. Пікові рівні наявності ВЕБ в слині спостерігаються в гострій фазі, і пацієнти можуть бути дуже заразними до 180 днів після появи симптомів. Інкубаційний період триває приблизно 6 тиж, що в подальшому викликає клінічну картину інфекційного мононуклеозу або призводить до латентної інфекції в уражених В-клітинах і пов’язується з різними ВЕБ-асоційованими лімфопроліферативними станами, такими як лімфома Ходжкіна, лімфома Беркіта і післятрансплантаційний лімфопроліферативний розлад.

Прояви інфекційного мононуклеозу залежать від віку пацієнта. У дітей раннього віку рідко розвиваються клінічні ознаки інфекційного мононуклеозу, тоді як до 70% підлітків і дорослих мають класичну тріаду симптомів, що тривають приблизно від 2 до 4 тиж у вигляді лихоманки, фарингіту і шийної лімфаденопатії з лімфоцитозом. Загальними проявами інфекційного мононуклеозу є білий ексудат на мигдаликах, що іноді навіть покриває язик, а також петехії на піднебінні, що були зареєстровані у 50% випадків, гепатоспленомегалія і гепатит. Приблизно в 75% випадків спостерігається підвищення рівня аланінамінотрансферази (АлАТ) у крові і приблизно в 5–10% випадків може виникати жовтяниця внаслідок дифузного пошкодження паренхіми печінки. Спленомегалія може бути непомітною при фізикальному обстеженні, але ультразвукова оцінка розміру селезінки при гострому інфекційному мононуклеозі підтверджує, що у всіх хворих розвивається різного ступеня спленомегалія. Пацієнтам з інфекційним мононуклеозом рекомендується обмежувати фізичну активність протягом 1 міс після появи симптомів для зниження ризику розриву селезінки. Таким чином, «класичний» пацієнт з неускладненим інфекційним мононуклеозом матиме лихоманку, фарингіт, шийну лімфаденопатію, лімфоцитоз, петехії на піднебінні, гепатоспленомегалію з підвищенням АлАТ.

Наступним кроком в діагностиці інфекційного мононуклеозу має бути розгорнутий аналіз крові, а також тест на гетерофільні антитіла. Близько 85% пацієнтів з інфекційним мононуклеозом, пов’язаним з ВЕБ, матимуть позитивний тест на гетерофільні антитіла, але їх кількість не може бути більшою за межу виявлення протягом першого тижня симптомів. Це явище може призвести до хибнонегативного показника на рівні 25% випадків у цей період. Проте тест на гетерофільні антитіла має високу чутливість і специфічність та вважається найкращим початковим діагностичним тестом для інфекційного мононуклеозу, але приблизно 10% пацієнтів з інфекційним мононуклеозом мають негативний результат. У цих випадках у гострій фазі тест на антитіла до капсидного антигену ВЕБ (Viral Capsid Antigen — VCA) IgM має діагностичне значення. Додаткове тестування на антитіла до ядерного антигену ВЕБ (Epstein — Barr Virus Nuclear Antigen — EBNA) може допомогти розрізнити гостру та хронічну інфекцію. Тести на антитіла до VCA та EBNA мають вищі чутливість і специфічність.

Наразі не існує специфічного лікування інфекційного мононуклеозу. Рекомендована симптоматична терапія для поліпшення стану, також призначають анальгетики, антипіретики, рясне пиття і відпочинок. У Кокрейнівському огляді 2016 р. вчені дійшли висновку, що ефективність противірусних засобів (ацикловір, валацикловір) при гострому інфекційному мононуклеозі не визначена.

Ранні ускладнення інфекційного мононуклеозу

Гепатит

Як вже згадувалося, пошкодження паренхіми печінки виникає приблизно у 75% пацієнтів, у яких також відмічають підвищення рівня АлАТ під час гострої фази інфекції, при тому що рівень АлАТ повертається до нормальних значень через 3 тиж. Холестатичний і хронічний гепатити внаслідок ВЕБ є рідкісними ускладненнями, але доцільно призначати аналіз на «печінкові проби» при встановленні діагнозу і під час моніторингу хворих з тяжчим перебігом інфекційного мононуклеозу.

Розрив селезінки

Розрив селезінки як наслідок спленомегалії і зміненої структури органа є найбільш небезпечним і гострим ускладненням інфекційного мононуклеозу. Це, однак, дуже рідкісне ускладнення з частотою від 0,1 до 0,5%, при тому що більшість випадків відбувається протягом перших 3 тиж після встановлення діагнозу. Пікове збільшення розмірів селезінки при інфекційному мононуклеозі підтверджується через приблизно 12 днів після появи симптомів за допомогою ультразвукового дослідження. В одному з досліджень продемонстровано регресію розміру селезінки близько 1% на добу після досягнення пікового розміру. Ризик розриву селезінки найвищий у спортсменів, і вони мають утримуватися від змагань в перші 3 тиж хвороби. Проте повідомлялося про кілька випадків спонтанного розриву селезінки, і тому цей стан слід підозрювати у всіх пацієнтів з гострим болем у животі або грудях і з підтвердженим або підозрюваним інфекційним мононуклеозом.

Обструкція дихальних шляхів

Шийна лімфаденопатія є відмінною ознакою інфекційного мононуклеозу і залучає носоглотку і піднебінні мигдалики. За оцінками, набряк викликає обструкцію у дихальних шляхах у 1–3,5% випадків інфекційного мононуклеозу і частіше трапляється в дітей молодшого віку. Симптоми включають стридор, ціаноз і тахіпное та потребують негайної госпіталізації. Системні кортикостероїди застосовують у пацієнтів з ризиком обструкції дихальних шляхів і показують значні результати протягом 12–36 год. Раннє лікування системними кортикостероїдами може таким чином обмежити необхідність хірургічного втручання у тяжких випадках. Важливе значення має лікування системними кортикостероїдами лише в умовах надзвичайної ситуації, у випадку гострих ускладнень, таких як обструкція дихальних шляхів. Системні кортикостероїди не слід застосовувати для полегшення симптоматики, оскільки це не впливає на частоту ускладнень, а також на частоту та тривалість госпіталізації.

Пізні ускладнення ВЕБ

Лімфопроліферативні захворювання

Лімфопроліферативні захворювання є найбільш частими пізніми ускладненнями інфекційного мононуклеозу і були досліджені в декількох різних когортах з 1970-х років. Припущення про канцерогенні властивості ВЕБ вперше були висунуті в 1964 р., коли ВЕБ спостерігали в культивованих пухлинних клітинах пацієнтів з лімфомою Беркітта в тропічній Африці. Є три підтипи лімфоми Беркітта: ендемічний, спорадичний і пов’язаний з імунодефіцитом, де ендемічний підтип показав найсильнішу кореляцію з ВЕБ. Однак інфікування ВЕБ не впливає на тактику лікування і зумовлює ремісію в >85% випадків. ВЕБ також асоціюється з В-великоклітинною дифузною лімфомою у 10% випадків, що погіршує прогноз, оскільки ці пацієнти схильні погано реагувати на звичайну терапію.

Розсіяний склероз

Метааналіз з 2006 р. показав, що ризик розвитку розсіяного склерозу у ВЕБ-негативних осіб був близький до нуля, тоді як рівень захворюваності зростав у ВЕБ-позитивних осіб без клінічного інфекційного мононуклеозу. Крім того, ризик розвитку розсіяного склерозу був у 2,3 раза вищим в осіб з інфекцією ВЕБ та інфекційним мононуклеозом в дорослому віці в анамнезі, ніж у ВЕБ-позитивних осіб без інфекційного мононуклеозу в минулому. Дослідження також виявило, що найвищий рівень захворюваності спостерігається у осіб віком 25–30 років і знижується майже до нуля у людей 60 років. Великий огляд, опублікований у 2015 р., з вивченням 44 різних запропонованих факторів ризику виникнення розсіяного склерозу виявив, що інфекційний мононуклеоз є фактором ризику розвитку розсіяного склерозу. Якщо дійсно існує причинно-наслідковий зв’язок між ВЕБ та розсіяним склерозом, то це підтримує думку, що вакцинація проти ВЕБ може мати потенціал для усунення розвитку розсіяного склерозу.

Хронічна активна ВЕБ-інфекція

Хронічна активна ВЕБ-інфекція є рідкісним станом і територіально в основному обмежується Японією та Східною Азією, але привернула увагу міжнародної спільноти через збільшення кількості випадків у всьому світі. Незважаючи на рідкість, лікар повинен знати про це для диференційної діагностики у пацієнтів з симптомами інфекційного мононуклеозу, що зберігаються більше 3 міс, після виключення інфекційного мононуклеозу, аутоімунних захворювань та імунодефіцитних розладів (вроджених або набутих). Подальша діагностична робота повинна виконуватися фахівцем з гематології.

Запобігання інфікуванню — єдиний спосіб уникнути ВЕБ та його ускладнень

Після первинної оцінки пацієнта з симптомами, що свідчать про інфекційний мононуклеоз, рекомендується проведення діагностики. Лікування має зосереджуватися на симптоматичному полегшенні загального стану та відпочинку. Госпіталізація може бути необхідною у тяжких випадках зневоднення і ризику розвитку обструкції дихальних шляхів.

Гепатит є загальним і раннім ускладненням інфекційного мононуклеозу, що частіше минає самостійно, і його слід контролювати за допомогою результатів аналізу печінкових проб. Розрив селезінки буває рідко і може виникати спонтанно, хоча більшість випадків спостерігаються через 3 тиж після діагностики інфекційного мононуклеозу, і саме ультразвукове дослідження селезінки забезпечує найкращу оцінку ризику. Обструкція дихальних шляхів через збільшення мигдаликів трапляється у пацієнтів дитячого віку, і під час госпіталізації їх слід лікувати системними кортикостероїдами. Взаємозв’язок між лімфопроліферативними захворюваннями, особливо лімфомою Ходжкіна і лімфомою Беркітта, з інфекційним мононуклеозом добре встановлені. Також під час досліджень був виявлений ВЕБ/інфекційний мононуклеоз як фактор ризику розвитку розсіяного склерозу. Хронічна активна ВЕБ-інфекція зустрічається рідко, однак лікар загальної практики повинен знати про цей стан для диференційної діагностики пацієнтів з персистуючими симптомами інфекційного мононуклеозу, що тривають більше 3 міс.

Через високу поширеність ВЕБ-інфікованих осіб у всьому світі профілактичні заходи повинні бути пріоритетними для запобігання ускладненням, в ідеалі шляхом вакцинації. Сучасні дослідження вакцинації показали успіх, адже в 78% випадків вакцинація запобігає розвитку інфекційного мононуклеозу, але не убезпечує від зараження ВЕБ.

Fugl A., Andersen C.L. (2019) Epstein — Barr virus and its association with disease — a review of relevance to general practice. BMC Fam. Pract., April 29, 20: 62.