Біовен: панацея чи помилковий шлях?

Пандемія COVID-19 є однією з найпоширеніших інфекційних проблем 2020 року. На момент видання цієї публікації ускладнення пов’язані із COVID-19 сприничили понад 250 000 смертей у всьому світі, і ця кількість продовжує зростати щодня. Пошук ефективних противірусних методів лікування та попередження поширення інфекції триває. Одним із пропонованих способів лікування хворих було обрано препарат гіперімунного імуноглобуліну G, зареєстрований в Україні під назвою «Біовен», а численні повідомлення в різноманітних медіа свідчать, що даний препарат планується включити у національний протокол лікування хворих на коронавірусну інфекцію. Давайте розберемось, наскільки ця ідея є доцільною.

Спочатку нагадаємо, що ж таке «Біовен». Згідно з інструкцією, діючим компонентом є антитіла, що володіють специфічною активністю проти величезного спектру збудників, включаючи гепатити А і В, цитомегаловірус, віруси герпесу 1, 2 та 6 типу, вірус Епштейна-Барр, віруси вітряної віспи, кору, грипу, паротиту, поліомієліту, краснухи, а також збудник кашлюку, стафілокок, кишкову палочку, пневмокок, а також правцевий і дифтерійний токсини.

У показах до застосування препарату є первинні та вторинні імунодефіцити та аутоімунні захворювання, а також лікування і профілактики захворювань, спричинених бактеріайними і вірусними інфекціями.

Внутрішньовенний імуноглобулін IgG, виділений із об’єднаної плазми кількох тисяч здорових донорів, є однією з часто використовуваних імунотерапевтичних молекул для лікування різних аутоімунних та запальних захворювань. На додаток до клінічно затверджених патологічних станів, включаючи хворобу Кавасакі, імунну тромбоцитопенічну пурпуру, запальні міопатії, синдром Гійєна-Барре, реакцію "трансплантат проти хазяїна" та аутоімунні ураження шкіри, IVIG застосовується при понад 100 захворюваннях як лікарський засіб off‐label.

У статті, опублікованій у Clinical & Translational Immunology, було представлене багатоцентрове ретроспективне когортне дослідження, що оцінює ефективність внутрішньовенного введення IgG (0,1 - 0,5 г/кг -1) у 325 важких пацієнтів з COVID-19, які потрапили до лікарень на півдні Китаю у період від грудня 2019 до березня 2020 року. Додаткові методи лікування включали антибіотики, противірусні препарати та стероїди згідно з китайськими протоколами. Дані показали, що раннє введення (≤ 7 днів після прийому) імуноглобуліну покращує прогноз пацієнтів у критичному стані з COVID-19.

Це багатоцентрове дослідження має певні обмеження. По-перше, це ретроспективне дослідження. По-друге, був застосовуваний широкий діапазон дози IVIG, а тривалість лікування відрізнялась. По-третє, бракує аналізів різних запальних цитокінів та імунних клітин. Рандомізовані, контрольовані плацебо клінічні дослідження з неупередженим розумінням результатів мають вирішальне значення для оцінки повного спектру ефективності IVIG та вікна лікування при COVID-19. Оскільки для отримання протизапального ефекту зазвичай потрібна висока доза IVIG (2 г/ кг – 1), цю дозу слід враховувати для подальших клінічних випробувань.

Зважаючи на те, що дані про застосування IVIG при інфекції SARSта MERS є слабкими, теоретично, можна було б припустити, що високі дози IVIG можуть бути корисними при важкій інфекції SARS-CoV-2 за допомогою імунної модуляції, але не без потенційних несприятливих наслідків.

Чітка демонстрація терапевтичної вигоди потребує великої кількості добре контрольованих досліджень. В одному дослідженні із загальною вибіркою 59 пацієнтів із важким перебігом коронавірусної інфекції, де 30 осіб отримували імуноглобуліни, а 29 плацебо, було з'ясовано, що рівень внутрішньолікарняної смертності був нижчим у групі IVIG порівняно з контрольною групою (6 [20,0%] проти 14 [48,3%] відповідно; Р = 0,022). Але чи достатньо даних, отриманих у 30 осіб, щоб говорити про статистичну достовірність, якщо мінімальний розмір вибірки має складати не менше 100, залишається відкритим питанням.

У ще одній роботі ефективність внутрішньовенного введення імуноглобулінів при важкому перебігу коронавірусної інфекції було доведено у вибірці з 5 чоловік, що також, очевидно, не можна вважати достовірним.

Як вважають вчені, ефективна імунна відповідь на SARS-CoV-2 включає чотири типи або підмножини Т-клітин: CD4, які відповідають за клітинний імунітет і допомагають В-клітинам у виробленні вірус-нейтралізуючих антитіл; CD8, цитотоксичні Т-лімфоцити, які безпосередньо вбивають заражені клітини - за допомогою за допомогою CD4; інші Т-клітини (включаючи Т-17 (Th17) клітини), що викликають запальні реакції, які допомагають контролювати перебіг інфекції; регуляторні Т-клітини, які допомагають стримувати імунну відповідь і запобігати надмірній реакції та пошкодженню власних тканин.

Виявлення антитіл до SARS-CoV-2 не вказує безпосередньо на захисний імунітет, а критерії надійного захисту від COVID-19 ще не встановлені.

Попередні дослідження США та Європи свідчать про наявність Т-клітин, специфічних для SARS-CoV-2, у людей із гострим перебігом COVID-19, та у тих, хто одужує. Вчені повідомляють про те, що специфічні Т-клітини CD4 I CD8 виявляються як в осіб, що мають антитіла до коронавірусу, так і в тих, у кого антитіла відсутні. Більш несподіваним було те, що ці клітини також присутні в осіб, у яких в анамнезі відсутня експозиція до коронавірусу, а результат ПЛР був негативним.

Нарешті, дослідження виявили сильні реакції Т-клітин пам’яті у людей, що одужують від COVID-19. Необхідні також дослідження, щоб вивчити роль регуляторних Т-клітин у важкій формі COVID-19, особливо при цитокіновому штормі.

The National Institutes of Health не рекомендує використовувати IVIG, що не були отримані в пацієнтів із SARS-CoV-2, для лікування COVID-19, за винятком контексту клінічного випробування. Це також обмежує використання "Біовену", оскільки, очевидно, що засіб був виготовлений раніше за отримання достатньої кількості специфічних антитіл у реконвалесцентів.

Дослідники з Інституту Кірбі в Сіднеї, Австралія, разом із колегами в США та Європі анонсували проведення багатонаціонального клінічного випробування COVID-19, що фінансується Національним інститутом охорони здоров'я США.

У випробуванні, яке називається INSIGHT 013або ITAC, вивчатимуться методи лікування „гіперімунним імуноглобуліном” у осіб, госпіталізованих із COVID-19. Це рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване платформенне дослідження на 500 пацієнтів, яке порівняє ефективність гіперімунного імуноглобуліну з плацебо. Усі пацієнти отримуватимуть стандартну терапію, включаючи ремдезивір.
Набір персоналу розпочато, результати очікуються пізніше у 2020 році. Отже, не маючи результатів саме таких випробувань, дуже важко зробити об'єктивні висновки про доцільність та ефективність терапії імуноглобулінами при COVID-19.

Ефективності терапії імуноглобулінами при коронавірусній інфекції також присвячений масштабний огляд Cochrane, в який було включено 19 завершених досліджень з вибіркою, що нараховувала 38 160 осіб; 36 081 людина отримувала реконвалесцентну плазму.
З них було два рандомізованих контрольованих дослідження (РКД), в яких взяли участь 189 учасників; 95 учасників отримували реконвалесцентну плазму.

Щоб оцінити, чи ефективна плазма реконвалесцентів для лікування COVID-19, було проаналізовано результати досліджень. Контрольні групи отримували стандартну допомогу під час лікування без плазми реконвалесцентів. Не було достатньо доказів, щоб визначити, чи впливає вона на ризик смерті при виписці з лікарні. Плазма реконвалесцентів може зменшити потребу в підтримці дихання, але автори огляду вважають, що рівень доказовості цього твердження є низьким.

Також було виявлено кілька серйозних небажаних ефектів, які можуть бути пов'язані з використанням плазми реконвалесцентів, включаючи летальні випадки, алергічні реакції або ускладнення з боку дихальних шляхів.
Жодне з включених досліджень не повідомляло про вплив на якість життя.

Впевненість у даних була низькою або дуже низькою, оскільки існувало лише два рандомізовані клінічні дослідження і більшість їх не використовували надійних методів для вимірювання їх результатів. Крім того, учасники отримували різні методи лікування поряд з плазмою реконвалесцентів, а деякі мали основні проблеми зі здоров'ям. Вчені не впевнені, чи є плазма реконвалесцентів ефективним лікуванням для осіб, госпіталізованих із COVID-19, і чи впливає вона на кількість серйозних небажаних ефектів. Ці висновки можуть бути пов'язані з природним прогресуванням захворювання, іншими методами лікування або плазмою реконвалесцентів. Аналіз даних продовжується і огляд постійно оновлюється.

А що ж не так із «Біовеном»? Адже насправді цей препарат має право на існування, лікування деяких аутоімунних захворювань внутрішньовенними імуноглобулінами – доведена ефективна терапія.

Справа у тому, що «Біовен» виготовляють не з плазми донорів-реконвалесцентів, це дійсно суміш імуноглобулінів до найрізноманітнішого спектру збудників захворювань, але в ній відсутні антитіла безпосередньо до коронавірусу. Також, як на сайті виробника, так і у світовому науковому банку відсутні доказові дані, що свідчили б саме про ефективність і доцільність застосування саме терапії неспецифічними імуноглобулінами COVID-19. Реконвалесцентна плазма на фоні «Біовену» здається якщо не оптимальним, адже також потребує переконливих доказів, то хоча б більш патогенетично обгрунтованим і специфічним лікуванням в умовах пандемії.

Не слід забувати і про такі можливі грізні побічні явища, які можуть ускладнити терапію неспецифічними імуноглобулінами, як посттрансфузійний та анафілактичний шок.

Безумовно, подальша робота в цьому напрямку дозволить пролити світло на доречність «Біовену», але на сьогодні рекомендувати його усім хворим на коронавірусну інфекцію не є оптимальним вибором.

Перейти в каталог новин