Спадковий гемохроматоз (СГ) - це спадковий розлад перевантаження залізом, що характеризується надмірним всмоктуванням заліза через дефіцит гепцидину. Реклінгаузен, німецький патолог, вперше ввів термін "гемохроматоз", з огляду на його переконання, що аномальна пігментація ("хром") у тканинах пацієнтів з цим порушенням були пов'язані з циркулюючими в крові частинками ("гемо"). Подальші відкриття встановили роль відкладення заліза в уражених органах як причину клінічних проявів цього захворювання, генетичну основу розладу та виявлення мутацій у генах, що регулюють метаболізм заліза.

Класифікація гемохроматозу
Існує 4 основні типи СГ, які були класифіковані за ознакою впливу білків, які беруть участь у гомеостазі заліза. Найчастішою формою успадкування перевантаження залізом є СГ типу 1. Найпоширеніша мутація - це перехід G до A у нуклеотиді 845 гена HFE, в результаті чого відбувається заміщення цистеїну на тирозин в амінокислоті 282 (C282Y), що називається типом 1a. Ще одним відомим генетичним підтипом є мутація H63D, яка не викликає значного перевантаження залізом, але може діяти як кофактор фенотипової експресії перевантаження залізом, насамперед у поєднанні з C282Y. Цей генотип C282Y / H63D класифікується як СГ типу 1b. Поширеність цієї мутації становить приблизно 2-4% серед пацієнтів північноєвропейського походження. Сполучені гетерозиготи можуть мати підвищені показники заліза, включаючи насичення трансферину залізом (НТЗ) та рівень сироваткового феритину (СФ) у сироватці крові; однак пенетрантність розвитку клінічно значущого перевантаження залізом рідко зустрічається серед пацієнтів із цим генотипом (0,5% –2%), якщо не задіяні такі кофактори, як алкоголь чи вірус гепатиту С (ВГС). Пацієнти, гомозиготні або гетерозиготні для заміни H63D, не мають підвищеного ризику розвитку клінічного перевантаження залізом порівняно з людьми без цієї мутації, хоча вони все ще можуть мати підвищення рівня НТЗ та СФ. Третій генотип HFE, відомий як тип 1c, пов'язаний з мутацією S65C. Мутація S65C може призвести до підвищення рівня заліза та феритину в сироватці крові, але не була пов'язана із надлишком запасів тканинного заліза і, отже, може вважатися поліморфізмом без клінічного значення.
Інші генотипи СГ не пов'язані з геном HFE і мають значно меншу поширеність. СГ типу 2, який також називають ювенільним гемохроматозом, пов'язаний з мутаціями гена HJV (тип 2A) або геном печінкового протимікробного білка (HAMP) (тип 2B) відповідно, що призводить до дефіциту гепцидину. Ця мутація, як правило, призводить до найважчої форми первинного перевантаження залізом, в основному виникає у молодих людей. СГ типу 3 асоціюється з мутаціями гена рецептора трансферину 2 (TFR2), що також призводить до дефіциту гепцидину.
Тип 4A СГ, відомий також як хвороба ФПН (феропортин), є єдиною аутосомно-домінантною формою гемохроматозу через мутації в ФПН1 гені (SLC40A1). У цьому стані синтез гепцидину є нормальним, але експортна функція ФПН1 зменшується, що призводить до внутрішньоклітинної затримки заліза з низьким рівнем заліза в плазмі і нормальним або низьким рівнем ТS, але підвищеним рівнем СФ. При СГ типу 4A найбільше вражається селезінка через високу активність ФПН1 на рівні макрофагів. СГ типу 4B - це форма або перевантаження залізом внаслідок стійкості ФПН1 до гепцидину.
Іншим рідкісним, але серйозним розладом перевантаження залізом, є ацерулоплазмінемія, викликана відсутністю фероксидазного ферменту церулоплазміну. Цей стан призводить до накопичення заліза в більшості органів, включаючи центральну нервову систему.

Скринінг на СГ
Загальний скринінг популяції на СГ не рекомендований. Рекомендація проти скринінгу серед загальної популяції базується як на змінній поширеності гена C282Y серед різних етнічних груп, так і на неповному виявленні цієї мутації.

Рекомендація:
Ми рекомендуємо членам сім’ї, особливо родичам першої лінії, пацієнтів з діагнозом «СГ» проходити обстеження на наявність СГ (Сильна рекомендація, помірна якість доказів).

Вторинне перевантаження залізом
Вторинне перевантаження залізом - явище надлишкового поглинання та накопичення органом заліза, яке не пов'язане з однією з генетичних мутацій, що призводять до типу H4. Найчастіше це пов’язано з анеміями, що призводять до накопичення заліза, такими як таласемія або серповидноклітинна анемія, парентеральне введення заліза або інші захворювання печінки. Додатковими умовами, які можуть призвести до вторинного перевантаження залізом, є злоякісні та хронічні запальні захворювання. Нижче ми коротко описуємо вторинне перевантаження залізом, пов’язане з іншими основними захворюваннями печінки, що може бути помилково прийняте за СГ.

Вживання алкоголю
Хронічне споживання алкоголю пов'язане з підвищенням рівня СФ та НТЗ і може призвести до збільшення запасів заліза в печінці від підвищеного всмоктування заліза в кишечнику у пацієнтів із порушенням вживання алкоголю (ПВА). Крім того, низькі рівні гепцидину також відзначаються при ПВА, внаслідок індукованого етанолом зниження регулятора фактора транскрипції, що регулює експресію гепцидину. Таке зниження рівня синтезу гепцидину в печінці може бути одним із домінуючих механізмів перевантаження залізом при алкогольних захворюваннях печінки.
Неалкогольна жирова хвороба печінки
Пацієнти з неалкогольною жировою хворобою печінки часто мають підвищений рівень сироваткового НТЗ, СФ або обох, і підвищені сироваткові маркери заліза можуть бути причиною підозри на перевантаження залізом. Термін «дисметаболічний» або «синдром печінкового перевантаження залізом» (DIOS або IR-HIO відповідно) застосовувався у випадках незрозумілого перевантаження печінки залізом, що характеризується високим рівнем СФ і нормальним вмістом сироваткового заліза.

Вірус гепатиту С (ВГС)
Скупчення заліза в печінці та перевантаження залізом виявлено при ВГС; 30%–40% хворих на ВГС мають підвищений рівень сироваткового заліза, СФ та НТЗ. Залізо може накопичуватися або у ретикулоендотеліальній системі, в основному в клітинах Купфера, або в гепатоцитах. Хронічний гепатит С може призвести до підвищення рівня сироваткового НТЗ та концентрації заліза в печінці серед пацієнтів, гетерозиготних до мутацій HFE.

Клінічні особливості
Складність діагностики пацієнта з СГ полягає в тому, що він може мати різноманітні клінічні прояви. Втома і артралгія - найпоширеніші симптоми, що виникають на початку захворювання. Однак до 18% чоловіків і 5% жінок можуть мати перевантаження печінки залізом за відсутності клінічних симптомів. Прояви хвороби зазвичай виникають раніше у чоловіків, ніж у жінок, найчастіше в 40-50 років. У жінок клінічні симптоми зазвичай з’являються після постменопаузи, через втрату заліза під час менструації, вагітності та лактації, що компенсує підвищене всмоктування заліза за цей час. Зважаючи на відсутність кардинальних симптомів, клінічна підозра на СГ покладається насамперед на усвідомлення захворювання. Нижче ми розглянемо клінічні особливості захворювання, про які слід знати клініцисту.

Прояви з боку печінки
Печінка – орган, що найчастіше вражається при СГ 1-го типу. Клінічна картина може бути різною, включаючи безсимптомне підвищення рівня сироваткових амінотрансфераз, неспецифічний біль у правому верхньому квадранті або ускладнення кінцевої стадії захворювання печінки. Ризик розвитку цирозу значно підвищується при рівні СФ > 1000 нг / мл. Споживання алкоголю понад 60 г /д може збільшити ризик розвитку цирозу у СГ в 9 разів, а перевищення 80 г щоденного вживання алкоголю може значно знизити виживання. Основним механізмом ураження тканин, пов'язаних із залізом, вважається окислювальне враження, що порушує клітинні антиоксидантні механізми гепатоцитів. Останні дослідження виявили інформацію щодо природної історії СГ та ризику розвитку захворювань печінки. Згідно з одним аналізом, частота випадків цирозу протягом життя наближається до 10% серед чоловіків із СГ, що не лікуються. Окреме дослідження 2050 пацієнтів старше 30 років показало, що перевантаження залізом може погіршитись як від паління, так і від споживання алкоголю; зменшення споживання алкоголю з часом призвело до зменшення фенотипової експресії захворювання.
В умовах цирозу пацієнти з СГ також мають ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК), що становить 45% смертей у цій популяції. Відносний ризик утворення пухлини при СГ оцінюється між 20 і 200, а рівень СФ вище 2000 нг / мл свідчить про високий ризик. Частота захворюваності на ГЦК у пацієнтів із цирозом на фоні СГ становить приблизно 6%-10% у більшості досліджень, серед чоловіків, які мають вищий ризик, ніж жінки. Рекомендації щодо скринінгу та спостереження за HCC для пацієнтів із цирозом внаслідок СГ такі ж, як і для пацієнтів із цирозом з інших причин хронічного захворювання печінки, зокрема проведення ультразвукового дослідження з визначенням рівня альфа-фетопротеїнів або без них, що проводяться кожні 6 місяців. Однак спостереження за ГЦК у пацієнтів з СГ з цирозом має продовжуватися після завершення лікування перевантаження залізом, оскільки ГЦК може розвинутися через роки після успішного лікування СГ.

Рекомендація
Ми пропонуємо не застосовувати звичайне спостереження за ГЦК серед пацієнтів з СГ із фіброзом 3 стадії або менше (умовна рекомендація, дуже низька якість даних).

Ознаки враження серця
Незважаючи на те, що серцеві симптоми внаслідок перевантаження залізом зустрічаються не часто при СГ типу 1, кардіоміопатія залишається другою провідною причиною смертності цієї групи пацієнтів. Накопичення заліза в серці може призвести до кардіоміопатії, як рестриктивної, так і дилятаційної, аритмії, фібриляції передсердь та серцевої недостатності. Перевантаження залізом пов’язане з порушенням функції ендотелію та збільшенням товщини інтими, що призводить до посилення окислювального пошкодження. Спочатку пацієнти можуть мати задишку при напрузі від діастолічної дисфункції, що призводить до рестриктивного порушення гемодинаміки та підвищеного тиску наповнення, з пізнішими проявами систолічної дисфункції лівого шлуночка. Раптова смерть внаслідок серцевих аритмій та кардіоміопатій може наступити серед пацієнтів із вираженим перевантаженням залізом.
Однак загальна поширеність серцевих проявів серед хворих на СГ порівняно низька. У дослідженні 3531 пацієнта з СГ лише у 30 досліджуваних виявлено дилятаційну кардіоміопатію (0,9%). У недавньому дослідженні 1085 пацієнтів із СГ, оціненими з 1996 по 2009 рік, лише у 34 пацієнтів (3,1%) була діагностована кардіоміопатія, у 5 - смерть, пов’язана із серцево-судинною системою, переважно у тих, у кого показник СФ вище 1000 нг / мл.
Ендокринні прояви
Поширеність діабету серед хворих на СГ оцінюється приблизно в 13%-23%. Наявність діабету найкраще встановлено у пацієнтів із СГ типу 1. Повідомлялося про більшу поширеність непереносимості глюкози у пацієнтів з юнацьким СГ порівняно з 1 або 3 типу СГ. Діабет спостерігався у 25% пацієнтів із СГ типу 4. Патогенез цукрового діабету при СГ передбачає травмування β-острівцевих клітин підшлункової залози через накопичення заліза та розвиток печінкової резистентності до інсуліну через супутнє ураження печінки.
Гіпогонадотропний гіпогонадизм - найпоширеніший недіабетичний ендокринний розлад при СГ, що виникає внаслідок накопичення заліза в гіпофізі і найчастіше виникає при юнацькому СГ. У чоловіків це імпотенція, втрата лібідо та остеопороз, тоді як у жінок це викликає аменорею або, рідше, передчасну менопаузу. Також може спостерігатися гіпотиреоз, і особливо страждають чоловіки, ризик яких у 80 разів більший, ніж у чоловіків у цілому. Крім того, до 25% хворих на СГ страждають остеопорозом.
Прояви з боку суглобів
Артропатія розвивається у пацієнтів з СГ, переважно у другому та третьому метакарпофалангеальних суглобах. Інші суглоби, які можуть бути задіяні, включають проксимальні міжфалангові суглоби, зап'ястя, ліктя, плеча та стегна. Артропатія, як правило, симетрична і може бути моно- або поліартикулярною. Прояви СГ-асоційованого артриту подібні до остеоартриту та хвороби накопичення пірофосфату кальцію. СГ-асоційований артрит можна рентгенологічно відрізнити від захворювання накопичення пірофосфату кальцію за його специфічним ураженням другого та третього метакарпофалангеальних суглобів та гачкоподібним остеофітом головки метакарпу.
Шкірні прояви
Гіперпігментація може бути одним із ранніх ознак СГ. Відкладення заліза в шкірі призводять до посилення вироблення меланіну і його відкладання, що призводить до появи характерного металевого або шиферного сірого відтінку, який зазвичай називають бронзовим. Гіпермеланотична пігментація шкіри, як правило, генералізована, але часто локалізується на обличчі, шиї, розгинальних поверхнях передпліч, внутрішній поверхні кистей рук, гомілках та статевих органах. Найкраще його ідентифікувати, порівнявши розгинальну поверхню передпліччя з шкірою здорової людини.

Інші прояви
Втома - це поширений симптом, пов’язаний з СГ. Вираженість втоми може варіювати від легкої до виснажливої. Пацієнти з СГ можуть також мати порушення імунної системи, оскільки перевантаження залізом пов'язане з порушенням регуляції клітин CD8+, що може сприяти росту певних бактерій, включаючи Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli та Vibrio vulnificus . Рідко порушення рухів можуть виникати через відкладення заліза в головному мозку, зокрема паркінсонізм, хорея та тремор.
Діагностика
Визначення вмісту заліза
Первинний підхід до оцінки пацієнтів із підозрами на перевантаження залізом включає визначення рівня заліза в сироватці крові, НТЗ, СФ та латентної залізозв'язуючої здатності (UIBC). НТЗ є кращим початковим скринінг-тестом, і для точного визначення НТЗ обмеження харчування не потрібно. НТЗ, що перевищує 45%, визначається у 97,9–100% гомозигот C282Y, хоча невелика частка пацієнтів з СГ, таких як молодші особи на більш ранній стадії, можуть мати НТЗ < 45%. Також може спостерігатися перевантаження залізом з підвищеним рівнем СФ та нормальним рівнем НТЗ, особливо при перевантаженні залізом, що не стосується HFE.
СФ є прекрасним прогнозуючим фактором перебігу фіброзу, але він не є специфічним як скринінговий тест, оскільки гіперферитинемія може бути присутньою і при інших станах, включаючи алкогольні захворювання печінки, ВГС та неопластичні захворювання. У гомозигот C282Y, коефіцієнт СФ > 1000 нг / мл у поєднанні з підвищеним рівнем амінотрансферази та низьким рівнем тромбоцитів прогнозує цироз у більш ніж 80% пацієнтів. Нормальний СФ, визначений як менше 200 нг / мл у жінок в передменопаузі або 300 нг / мл у чоловіків та жінок в постменопаузі, у поєднанні з НТЗ <45%, має негативне прогностичне значення 97% за винятком перевантаження залізом.
Латентна залізозв’язуюча здатність є зворотним значенням НТЗ і може бути проведений як одноетапний автоматизований тест. У широкомасштабних скринінгових дослідженнях популяції показано, що латентна залізозв’язуюча здатність по діагностичній точності є порівнянною з НТЗ і може використовуватися як альтернативний скринінг-тест для виявлення СГ. Латентна залізозв’язуюча здатність нижче 26 мкмоль / л має чутливість 90% та специфічність 90% для виявлення гомозиготності C282Y.

Генетичне тестування
У 1996 р. Федер та ін. повідомили про ідентифікацію гомозиготної мутації в новому гені MHC класу I-подібного типу, який був присутній у 83% осіб з клінічно визначеним СГ. Після цього відкриття генотипізація мутацій HFE (C282Y) тепер є стандартною частиною оцінки пацієнтів, у яких підозра на СГ формується на підставі клінічних ознак або заснована на виявленні підвищеного рівня заліза.
H63D та S65C - це дві інші загальноописані мутації HFE, і комерційні лабораторії часто повідомляють про всі 3 мутації під час клінічного тестування на HFE. Мутація H63D є більш поширеною, ніж C282Y, і зустрічається у більшості популяцій у всьому світі, з найбільшою поширеністю серед білої раси, з яких приблизно 20% мають принаймні одну - H63D. Мутація S65C зустрічається рідше, ніж C282Y або H63D, частота гетерозигот близько 2% серед білих. Ні гомозиготна, ні гетерозиготна мутація H63D або S65C не є причиною патологічного перевантаження залізом.
Рекомендація
Ми рекомендуємо враховувати особам із мутацією H63D або S65C і відсутністю мутації C282Y слід, що вони не мають підвищеного ризику перевантаження залізом (умовна рекомендація, дуже низька якість доказів).

Біопсія печінки
Враховуючи широку доступність тестування на HFE для встановлення діагнозу на СГ, в даний час основною корисністю біопсії печінки при СГ є визначення стадії фіброзу, особливо серед пацієнтів, які є гомозиготами C282Y і мають значення СФ > 1000 нг / мл. Серед гомозигот C282Y із значенням СФ <1000 нг / мл біопсія печінки не показана, якщо не існує одночасного фактора ризику цирозу. За відсутності таких факторів ризику менше 2% гомозигот C282Y зі СФ <1000 нг / мл мають виражений фіброз або цироз. Однак якщо у пацієнта є клінічні ознаки перенесеного фіброзу на основі фізичного обстеження, лабораторних досліджень або візуалізації, може бути розглянута біопсія печінки.
Гістохімічне фарбування зразка біопсії печінки проводиться за допомогою гематоксиліну та еозину, трихромної плями Массона для визначення стадії фіброзу та реакції Перлса для виявлення та характеристики розподілу заліза, що накопичилось. Біопсія печінки дозволяє також забарвити печінкове залізо і визначити печінкову концентрацію заліза (ПКЗ) або печінковий індекс заліза (ПІЗ), щоб відрізнити гомозиготи C282Y від складних гетерозигот. Крім того, враховуючи змінну проникнення СГ, ПКЗ може допомогти визначити довгостроковий ризик розвитку цирозу і як показник загальних запасів заліза в організмі при анеміях, що накопичують залізо .
Печінковий індекс заліза визначається діленням печінкової концентрації заліза на вік пацієнта (роки) і був розроблений на основі концепції, що гомозиготи продовжуватимуть поглинати надлишок харчового заліза протягом свого життя, тоді як гетерозиготи не будуть. Печінковий індекс заліза ≥1,9 та / або печінкова концентрація заліза 71 мкмоль / г сухої маси може відрізнити гомозиготний СГ від гетерозиготного СГ. Однак для стадії фіброзу рівень СФ вважається більш точним прогнозом фіброзу, ніж печінкова концентрація заліза.
Магнітно-резонансна томографія
МРТ є ще одним методом, який може бути використаний для діагностики перевантаження залізом через СГ та для оцінки печінкового індексу заліза. Печінкове залізо викликає втрату інтенсивності сигналу в печінці, яка пропорційно збільшується до кількості накопиченого заліза. Потім печінкове залізо кількісно оцінюють шляхом вимірювання співвідношення інтенсивності сигналу печінки та інтенсивності референтної тканини. МРТ може також розрізняти гемохроматоз, пов'язаний з HFE, і хворобою ФПН, або вторинним перевантаженням залізом, оскільки відкладення заліза у селезінці відсутнє при гемохроматозі HFE, але воно присутнє при хворобі ФПН або вторинному перевантаженні залізом.

Рекомендації
Ми пропонуємо використовувати МРТ без контрасту, спільно з програмним забезпеченням, яке використовується для оцінки печінкової концентрації заліза для неінвазивного вимірювання концентрації заліза в печінці у гомозиготи, що не належить до C282Y, при підозрі на перевантаження залізом. Якщо є супутня потреба у визначенні стадії фіброзу печінки або для оцінки альтернативних захворювань печінки, то кращим методом є біопсія печінки (умовна рекомендація, низька якість доказів).

Лікування
Коли починати лікування?
Лікування слід розпочати у гомозигот С282Y з підвищеним СФ, визначеним як > 300 нг / мл у чоловіків та > 200 нг / мл у жінок, разом з НТЗ ≥ 45%. Гомозиготні пацієнти із СФ в межах норми при діагностиці, навряд чи матимуть клінічно виражене перевантаження залізом пізніше в житті, і тому вони можуть контролюватися за допомогою серійної оцінки рівня амінотрансферази печінки та рівня СФ. Хоча пацієнти із СФ <1000 нг / мл на момент встановлення діагнозу навряд чи матимуть ураження кінцевих органів від СГ, ми все ж пропонуємо лікування у цій популяції, враховуючи, що між 13% та 35% чоловіків та між 16 % та 22% жінок перейдуть до рівня СФ > 1000 нг / мл, якщо їх не лікувати. Переваги лікування в цій популяції виходять за рамки профілактики захворювань печінки. Одне ретроспективне дослідження повідомляло про зниження смертності внаслідок серцево-судинних подій та онкозахворювань порівняно із загальною популяцією серед гомозигот C282Y, навіть із вихідними рівнями СФ нижче <1000 нг / мл.
Для гетерозигот (C282Y / H63D) ризик розвитку клінічно значущого перевантаження заліза низький на основі лише мутації генотипу HFE, хоча фіброз печінки може розвиватися серед гетерозигот із супутніми захворюваннями, такими як неалкогольна жирова хвороба печінки, діабет або надмірне споживання алкоголю. Тому такі фактори ризику повинні бути оцінені та оброблені до розгляду вилучення заліза. Повідомлялося, що гомозиготність H63D також асоціюється з фенотипічною картиною гемохроматозу в рідкісних випадках, але це також зазвичай асоціюється з іншими супутніми захворюваннями. У цих пацієнтів може бути розглянута біопсія печінки для виключення вторинних порушень печінки або для оцінки печінкового індексу заліза та стадії фіброзу, особливо серед осіб із СФ понад 1000 нг / мл. Для складних гетерозигот або H63D гомозигот із свідченням підвищеного печінкового індексу заліза при біопсії можна розпочинати вилучення заліза.
Флеботомія
Флеботомія як засіб для лікування гемохроматозу була вперше описана понад 70 років тому і залишається основою лікування СГ. Після того, як буде прийнято рішення про проведення флеботомії, початкову фазу зазвичай проводять шляхом щотижневого вилучення 500 мл крові. Більші об’єми крові, як правило, 1000 мл, можна вилучити, якщо допустити, щоб прискорити видалення зайвого заліза; навпаки, у пацієнтів, які не переносять флеботомію кожного тижня, можна вилучити менші обсяги крові або збільшити інтервал між сеансами, хоча це подовжить час, необхідний для мобілізації надлишку заліза. Важливо перевірити рівень гемоглобіну до та під час лікування, щоб переконатися, що він перевищує 11 г / дл. Рівень СФ слід перевіряти щомісяця під час курсу флеботомії до досягнення цільового рівня СФ 50–100 нг / мл.
Після того, як СФ досяг свого цільового рівня, початкова індукційна фаза лікування закінчується і починається наступна фаза підтримки. Мета цієї фази - підтримувати рівень СФ близько 50 нг / мл, а частота флеботомії, як правило, становить 3–4 рази на рік .
Пацієнтам з СГ слід рекомендувати уникати добавок вітаміну С, оскільки аскорбінова кислота підвищує всмоктування заліза. Усунення червоного м'яса та інших джерел харчового заліза не потрібно пацієнту, який проходить флеботомію, хоча систематичний огляд припускає, що обмеження заліза в їжі може зменшити кількість крові, яку потрібно буде вилучити.

Рекомендація
Ми рекомендуємо використовувати флеботомію в якості лікування першої лінії у пацієнтів з діагнозом СГ, що визначається гомозиготністю C282Y або гетерозиготністю сполуки C282Y / H63D (Сильна рекомендація, помірна якість доказів).
Ключова концепція.
• 1. Метою флеботомії є досягнення рівня СФ між 50 і 100 мкг / дл.
Деякі клінічні прояви не покращуються при серійній флеботомії, включаючи цироз, артропатію, діабет та гіпогонадизм.

Хеляція
В даний час є 3 хелатні засоби, затверджені Управлінням харчових продуктів та лікарських засобів США для лікування вторинних перевантажень залізом: дефероксамін, деферипрон та деферасирокс. Дефероксамін був дозволений для лікування вторинних перевантажень залізом при таласемії і застосовується як підшкірна або внутрішньовенна інфузія, дозується 20–60 мг / кг / добу протягом 8–24 год та вводиться 5–7 разів на тиждень. Побічні ефекти включають ретинопатію та токсичний вплив на слух. Деферипрон - це пероральний хелат, який застосовується в дозі 75-100 мг / кг / добу 3 рази на день. До значних побічних ефектів деферипрону відносяться нейтропенія та агранулоцитоз. Деферасирокс, останній схвалений пероральний хелат, має побічні ефекти, включаючи розлад шлунково-кишкового тракту, висип, підвищення рівня амінотрансферази та ниркову токсичність, які можуть спостерігатися у більш ніж 10% всіх пацієнтів.

Рекомендації
Ми рекомендуємо не застосовувати хелацію заліза як першу лінію терапії СГ, враховуючи ефективність флеботомії, супутні побічні ефекти хелації, включаючи печінкову та ниркову токсичність, та порівняно невеликий розмір вибірки клінічних випробувань, що підтримують хелації (Сильна рекомендація, низька якість доказів).
Ми рекомендуємо використовувати хелацію заліза для лікування СГ у пацієнта, який не має толерантності до флеботомії або коли флеботомія має потенційний шкоду, наприклад, у пацієнтів із вираженою анемією або застійною серцевою недостатністю (Сильна рекомендація, низька якість доказів).

Еритроцитоферез
Альтернативою флеботомії є еритроцитоферез, метод, який вибірково видаляє еритроцити і повертає пацієнту решту компонентів, таких як білок плазми, фактори згортання крові і тромбоцити. Це втручання особливо корисно пацієнтам, які страждають гіпопротеїнемією або тромбоцитопенією. Крім того, еритроцитоферез може видалити до 1000 мл еритроцитів за процедуру, порівняно з 200-250 мл при флеботомії. Крім того, еритроцитоферез може бути індивідуалізований за масою тіла, статтю, гематокритом та загальним обсягом крові, щоб підвищити його ефективність, що призведе до зменшення кількості необхідних процедур лікування.
Рекомендована частота еритроцитоферезу - один раз на 2-3 тижні, залежно від рівня гемоглобіну пацієнта. Об'єм еритроцитів, який потрібно вилучити, зазвичай становить від 350 до 800 мл. Мінімальний цільовий рівень гемоглобіну після процедури повинен бути не менше 10 мг / дл. Для вилучення більшого об’єму еритроцитів рекомендується під час першої процедури лікування замінити 30% обсягу вилучених еритроцитів ізотонічним сольовим розчином. Найчастіше описані, але загалом все ще рідкісні побічні реакції під час процедур терапевтичного еритроцитоферезу включають реакції на цитрат, який використовується як антикоагулянт, включаючи м’язові спазми, парестезії та нудоту.
Інгібітори протонної помпи
Кислота у шлунку відіграє важливу роль у виділенні негемового заліза, основної форми заліза в більшості продуктів харчування. Інгібітори протонної помпи (ІПП) пригнічують абсорбцію заліза у пацієнтів з СГ і, отже, зменшують кількість флеботомій, необхідних для підтримки СФ нижче цільових рівнів. В одному невеликому дослідженні 7 гомозиготних пацієнтів було встановлено, що введення ІПП зменшує всмоктування заліза постпрандіально та додатково зменшує об’єм крові, необхідний для вилучення флеботомією щорічно. Окремий ретроспективний аналіз продемонстрував зменшення кількості флеботомій, необхідних пацієнтам, які приймали ІПП мінімум 2 роки.

Рекомендація
Ми рекомендуємо рутинно не застосовувати ІПП як основне лікування СГ (настійна рекомендація, низька якість доказів).

Лікування вторинних перевантажень залізом
І флеботомія, і хелація можуть відігравати терапевтичну роль у лікуванні анемій, під час яких накопичується залізо, хоча хелація є кращим методом лікуванням через занепокоєння щодо загострення анемії від флеботомії. У пацієнтів із вторинним перевантаженням залізом від надлишку переливання встановлено кореляцію між рівнями СФ > 1000 нг / мл та підвищеним печінковим індексом заліза при біопсії печінки.
Показання до флеботомії при інших захворюваннях, таких як порушення споживання алкоголю, ВГС та неалкогольна жирова хвороба печінки, залишаються суперечливими. Ми пропонуємо, щоб всі пацієнти пройшли обстеження на порушення споживання алкоголю перед флеботомією. У пацієнтів з ВГС показано, що флеботомія та зменшення заліза покращують вірусологічну реакцію на терапію на основі інтерферону, хоча ці результати є менш актуальними, враховуючи відмінні показники вилікування противірусної терапії прямого дії. Докази свідчать, що гіперферитинемія серед пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки збільшує ризик прогресування до цирозу та гепатоцелюлярної карциноми, що призвело до проведення досліджень для оцінки того, чи має вплив флеботомія на неалкогольну жирову хворобу печінки.

Рекомендація
Ми рекомендуємо застосовувати трансплантацію печінки пацієнтам з СГ, у яких є декомпенсований цироз або гепатоцелюлярна карцинома (Сильна рекомендація, низька якість доказів).

Прогноз
Критичним визначальним фактором прогнозу при СГ є наявність цирозу на момент встановлення діагнозу. У ретроспективному дослідженні Strohmeyer та його колеги повідомили, що сукупна виживаність хворих на СГ без цирозу не відрізняється від загальної популяції, тоді як виживаність пацієнтів з СГ та цирозом значно знизилася. Bardou-Jacquet та ін. встановили, що смертність від хвороб печінки, включаючи гепатоцелюлярну карциному для гомозигот C282Y з феритином > 2000 нг / мл при діагностиці, була збільшена порівняно із загальною сукупністю, зі стандартизованим коефіцієнтом смертності майже 24; стандартизований показник смертності від раку печінки в цій групі проти загальної популяції становив 49.