Новий погляд на відомий механізм антибактеріального впливу
Пошук антибактеріальних засобів, застосування яких було б ефективним у лікуванні інфекцій, викликаних резистентною мікрофлорою, залишається одним із актуальних питань охорони здоров’я у всьому світі. Одним із нині відомих шляхів отримання протимікробних засобів є результат екстракції спеціалізованих метаболітів тих чи інших бактерій, особливо представників сімейства Actinomycetes. З часом підхід на основі застосування окремих платформ з метою скринінгу активності актиноміцетів демонстрував прогресуюче зниження ефективності. Натомість з’явився новий метод секвенування бактеріального геному, що дозволяє ідентифікувати раніше невідомі біосинтетичні кластери генів. Однак прогнозування та синтез терапевтично значимих біоактивних сполук на основі скринінгу генних кластерів першочергово потребує деталізації пріоритетів пошуку.
У нещодавньому дослідженні вченими Університету Макмастера (McMaster University), Канада, було презентовано нову групу антибактеріальних сполук, що відрізняються унікальним механізмом дії стосовно бактеріальної флори шляхом блокування функцій клітинної стінки зазначених мікроорганізмів. У доклінічних експериментальних дослідженнях на лабораторних тваринах продемонстровано згубний вплив нових антибактеріальних засобів на інфекції, викликані метицилінрезистентним Staphylococcus aureus (MRSA). Стаття за матеріалами роботи опублікована у виданні «Nature» 12 лютого 2020 р.
Дизайн дослідження
У ході дослідження для прогнозування дивергенції шляхів синтезу глікопептидних антибактеріальних сполук автори спирались на філогенетичні закономірності бактеріального біосинтезу генів в умовах відсутності відомих для них детермінант резистентності. Зокрема, вивчаючи окремих представників групи глікопептидів, дослідники зосередили увагу на геномі тих із них, що не мали відомих механізмів резистентності, передбачаючи цим наявність потенційного донині невідомого антибактеріального впливу. Таким чином, робочою гіпотезою дослідження стала теза про те, що відмінність механізму антибактеріального впливу може бути результатом дивергенції геному як основи для синтезу цих лікарських засобів. Подібні умови дозволяли спрогнозувати синтез нових біоактивних сполук.
Використовуючи такий підхід, вченими було ідентифіковано два потенційних представники функціонального класу глікопептидів, які відрізняються оригінальним механізмом дії. Зокрема, продемонстровано, що зв’язуючись із пептидогліканом, комплестатин та корбоміцин блокують активність аутолізинів — незамінних гідролаз пептидоглікану, які беруть участь у процесах ремоделювання клітинної стінки у фазі бактеріального росту. Встановлено, що корбоміцин та комплестатин характеризуються низьким рівнем розвитку резистентності, а також достатньою антибактеріальною ефективністю при застосуванні у лабораторних гризунів із модельованою інфекцією шкірних покривів, викликаною метицилінрезистентним стафілококом.
Висновки та практичне значення
Коментуючи результати дослідження, автори акцентували увагу на тому, що механізм дії представлених біосполук, подібно до інших окремих антибіотиків, пов’язаний із впливом на клітинну стінку бактерій. Водночас, наприклад, на відміну від представників групи пеніцилінів, які перешкоджають синтезу клітинної стінки, нові протимікробні сполуки, навпаки, блокують її руйнування. Результатом є те, що за подібних обставин ріст бактеріальної клітини унеможливлюється. Підсумовуючи здобутки, дослідники висловили надію на те, що новий геномний підхід може бути застосований у роботі з іншими групами антибактеріальних сполук у пошуку нових аспектів їх протимікробної дії.
- Culp E.J., Waglechner N., Wang W. et al. (2020) Evolution-guided discovery of antibiotics that inhibit peptidoglycan remodelling. Nature, Feb. 12. doi: 10.1038/s41586-020-1990-9.
