Проблема гиперпролактинемии (ГПРЛ) носит междисциплинарный характер и требует слаженной и преемственной работы эндокринолога, акушера-гинеколога, репродуктолога, нейрохирурга. Вопросам диагностики и лечения ГРПЛ был посвящен тематический симпозиум, который прошел в рамках научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы репродуктивной медицины в Украине». Обзор докладов, прозвучавших на симпозиуме, мы приводим ниже.

О роли ГПРЛ в генезе нару­шений репродуктивной функции у женщин рассказала старший научный сотрудник ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», кандидат медицинских наук Ольга Алексеевна Ефименко.

– Патологическая ГПРЛ – это состояние, при котором пролактин (ПРЛ) устойчиво повышен в сыворотке крови у мужчин и небеременных женщин. ГПРЛ является биохимическим маркером гипоталамо-гипофизарной дисфункции и наиболее распространенной нейроэндокринной патологией. Частота встречаемости ГПРЛ у женщин составляет в среднем 90 случаев на 100 тыс., а пиковая заболеваемость приходится на возраст 25-34 лет. У мужчин ГПРЛ встречается реже – 20 на 100 тыс. (P.G. Crosignani, 2012). У женщин ПРЛ обеспечивает развитие молочных желез (маммогенез), в период беременности – развитие секреторного аппарата молочной железы (совместно с другими гормонами), в послеродовом периоде стимулирует образование молока в молочных железах, поддерживает существование желтого тела и образование в нем прогестерона, наряду с гонадотропными гормонами синхронизирует созревание фолликула и овуляцию.

ПРЛ у мужчин потенцирует действие лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, направленное на восстановление и поддержание сперматогенеза, увеличивает массу яичек и семенных канальцев, усиливает обменные процессы в яичке, участвует в процессе регуляции энергетического метаболизма (регуляции углеводного обмена) в сперматозоидах, влияет на подвижность сперматозоидов (M.M. Carvalho et al., 2011; Г.А. Мельниченко, Е.И. Марова и соавт., 2007). ПРЛ также обладает универсальными для женщин и мужчин метаболическими эффектами, такими как ускорение синтеза белка, повышение активности фосфатаз, уменьшение потребления глюкозы и сохранение количества гликогена в клетке, снижение потребления кислорода тканями. ПРЛ участвует в регуляции активности ферментов и транспортных факторов в жировой ткани.

Свойство ПРЛ повышать активность бета-клеток поджелудочной железы приводит к снижению толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности. При избыточной продукции ПРЛ его метаболические эффекты значительно усиливаются, что клинически проявляется гиперхолестеринемией и атерогенной дислипидемией, ожирением (встречается у 40-60% пациентов с ГПРЛ), инсулинорезистентностью. При обследовании женщин с метаболическим синдромом умеренная ГПРЛ выявляется у 40%, выраженная ГПРЛ – у 45,5% обследованных. ПРЛ также играет важную роль в регуляции остео­синтеза. Плотность костной ткани позвоночника уменьшается примерно на 25% у женщин с ГПРЛ и не обязательно восстанавливается с нормализацией уровня пролактина.

Наибольшему риску подвержены молодые девушки с нарушением менструальной функции на фоне ГПРЛ, у которых не завершено формирование костной системы. У молодых женщин с ГПРЛ, дебютировавшей в подростковом возрасте, в 80% случаев наблюдается остеопения и/или остеопороз. У таких пациенток также отмечается значительное снижение уровня сывороточного остеокальцина – стимулятора ремоделирования костной ткани, при этом указанные изменения положительно коррелируют с длительностью ГПРЛ (Т.Ф. Татарчук и соавт., 2010). ГПРЛ связана со многими заболеваниями жен­с­кой репродуктивной сферы. Так, у 30-60% женщин с нарушением менструальной функции выявляется ГПРЛ. Избыток ПРЛ угнетает секрецию гонадолиберина посредством повышения выработки дофамина гипоталамусом. Следующие за этим изменения секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов вызывают различные расстройства в фолликулогенезе, синтезе половых гормонов и функции желтого тела.

С ГПРЛ ассоциированы первичная или вторичная аменорея, олиго-/опсоменорея, ановуляторные циклы и укорочение их лютеиновой фазы. Оценка функционального состояния яичников указывает на то, что у большинства больных с ГПРЛ (84%) нарушение менструального цикла сопровождается хронической ановуляцией. У остальных 16% диагностируется недостаточность лютеиновой фазы, в основном это пациентки с олигоменореей или сохраненным ритмом менструаций. Сегодня также известно, что ГПРЛ преобладает у большинства пациенток с дисфункциональными маточными кровотечениями и играет значительную роль в канцерогенезе. Матка является вторым после гипофиза органом по объему синтезируемого ПРЛ, который обладает митотической активностью в отношении гладкомышечных клеток матки и угнетает апоптоз.

Рецепторы к ПРЛ выявлены как в молочной железе, так и в миометрии и тканях лейомиомы. Доказано, что при сочетанной дисгормональной патологии молочной железы и миоме матки уровень ПРЛ гораздо выше, чем у здоровых женщин или женщин только с миомой матки. Умеренно повышенный уровень ПРЛ отмечается у 20-30% женщин с синдромом поликистозных яичников. Такие пациентки также нередко имеют повышенные уровни тиреотропного гормона, тестостерона, соотношения фолликулостимулирующего/лютеинизирующего гормонов.

Из приведенных данных понятно, что ГПРЛ в практике гинеколога встречается чаще, чем принято думать. ГПРЛ может сопровождать дисгормональные заболевания молочной железы, гипогонадотропную аменорею, недостаточность лютеиновой фазы, предменструальный синдром, миому матки, диэнцефальный пубертатный синдром, остеопенический синдром, метаболический синдром, невынашивание, бесплодие, аномальное маточное кровотечение.

Поэтому ПРЛ следует обязательно определять у женщин, которые имеют:

• нарушения менструального цикла (аменорею, олигоменорею, ановуляторный цикл);
• галакторею;
• бесплодие;
• невынашивание беременности;
• миому матки, дисгормональные заболевания молочных желез.

По рекомендации ВОЗ, первым исследованием, проводимым женщине из бесплодной пары, должно быть определение концентрации ПРЛ (после исключения мужского фактора бесплодия).

Другие возможные клинические проявления ГПРЛ:

• умеренный гирсутизм;
• снижение либидо, фригидность;
• дисфункциональные маточные крово­те­чения;
• ожирение;
• остеопения, остеопороз;
• депрессия и нарушения сна;
• неврологическая симптоматика, косвенно указывающая на наличие аденомы гипофиза (головная боль, головокружение, нарушение сна, снижение памяти, зрительные расстройства – снижение остроты зрения, ограничение полей зрения, двоение в глазах, слезотечение).

Самыми распространенными причинами ГПРЛ являются опухоли гипофиза (микро- и макропролактиномы), хронический стресс и ятрогенные факторы. Частота ГПРЛ на фоне приема медикаментов (эстрогенсодержащие препараты, средства, влияющие на обмен дофамина, – галоперидол, метоклопрамид, домперидон, антидепрессанты, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и т.д.) достаточно высока и при расспросе пациентки этому следует уделять особое внимание. Согласно руководству Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (2011), для постановки диагноза ГПРЛ рекомендовано однократное определение уровня ПРЛ в любую фазу менструального цикла.

Основные задачи лечения:

• нормализация уровня ПРЛ;
• восстановление фертильности у женщин и мужчин, половой функции у мужчин;
• устранение галактореи;
• нормализация менструального цикла;
• при наличии аденомы гипофиза – достижение регрессии или стабилизации роста.

Среди медикаментозных средств ведущее место в лечении ГПРЛ принадлежит агонистам рецепторов дофамина. Препараты первого поколения (эргот и его производные) и второго (квинаголид) в настоящее время практически не применяются. Золотым стандартом медикаментозного лечения ГПРЛ во всем мире является каберголин (Достинекс).

Достинекс – прямой стимулятор D ₂‑дофа­ми­но­вых рецепторов, который оказывает высокоселективное пролонгированное ингибирующее действие на секрецию ПРЛ. Удобная схема приема препарата – по 1/2 или 1 таблетке 2 раза в неделю – позволяет достичь высокой приверженности пациентов к лечению. Дозу подбирают индиви­дуально, начиная с минимальной. После отмены каберголина в результате эффективного лечения целе­сообразен длительный (не менее года) монито­ринг ПРЛ. У женщин, получающих Достинекс по поводу бесплодия, рационально не прерывать лечение по факту нормализации уровня ПРЛ, а продолжать прием препарата до наступления беременности. Зачатие на фоне терапии каберголином не несет рисков для беременности и развития плода. Пролактиномы редко растут на фоне беременности, контроль состояния аденом на фоне беременности только клинический. Исследование ПРЛ при беременности не показательно, а риск рецидивов ГПРЛ после беременности и лактации не повышен. Таким образом, ГПРЛ является частой причиной нарушения фертильности.

Диагностика ГПРЛ – обязательная составляющая обследования пациенток с нарушениями менструального цикла, бесплодием и невынашиванием беременности, миомой матки, дисгормональными заболеваниями молочных желез. Наиболее частые причины ГПРЛ – хронический стресс и аденомы гипофиза, ятрогенные факторы. Первая линия терапии пролактиномы – медикаментозное лечение (каберголин), которое высокоэффективно в отношении восстановления фертильности. Закономерностям канцерогенеза в молочной железе при ГПРЛ посвятил свой доклад заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГУ «Днеп­ро­пет­ров­ская медицинская академия МЗ Украины», доктор медицинских наук, профессор Валентин Александрович Потапов.

– Источником опухолевого роста служит генетически трансформированная в результате мутации клетка. Воздействие внешних и внутренних канцерогенных факторов запускает первый этап опухолевого роста – инициацию. Следующий этап – промоция – характеризуется активизацией митозов как нормальных, так и мутированных клеток, а также экспрессией факторов неоангиогенеза. В дальнейшем происходит накопление стволовой линии мутированных клеток, а опухолевая прогрессия проявляется прорастанием в соседние органы и метастазированием. Оптимальным вариантом лечения было бы воздействие на опухолевый рост на этапе инициации. Однако ни методов диагностики, ни профилактики этого процесса на сегодняшний день нет. Поэтому основные усилия для предотвращения опухолевого роста следует приложить на этапе промоции – это диагностика и лечение мастопатий с целью торможения митозов и повышения дифференцировки клеток молочной железы.

Согласно современной трактовке ВОЗ, доброкачественная гиперплазия молочных желез (мастопатия) – это объединенное название группы дисгормональных доброкачественных заболеваний молочных желез, характеризующихся гиперплазией ее ткани. Причинами гормонзависимой мастопатии могут выступать не только ГПРЛ, но и метаболическая дисфункция (инсулинорезистентность), яичниковая, гипоталамо-гипофизарная, тиреоидная дисфункция, патология печени и нарушение метаболизма эстрогенов. Гормо­нальный дисбаланс приводит к преобладанию пролиферации клеток над их апоптозом. Мастопатия встречается у 60% женщин до 40 лет и у 85,7% в возрасте 41-50 лет с риском малигнизации у каждой третьей.

Такие женщины должны находиться под регулярным диспансерным наблюдением врача и получать адекватную терапию в соответствии с генезом заболевания. ПРЛ может выступать индуктором гиперпролиферации ткани молочной железы, так как оказывает прямое стимулирующее влияние и способствует ускорению роста эпителиальных клеток молочной железы, повышает их чувствительность к действию наиболее активной фракции эстрогенов – эстрадиолу, увеличивает содержание эстрогеновых рецепторов (V. Charles, 2003). Этим ­объясняется тот факт, что развитие гиперпластических процессов в молочных железах отмечается у 52% больных с ГПРЛ. При этом в сравнительных исследованиях уровня ПРЛ у больных с узловыми доброкачественными и малигнизированными образованиями молочной железы распространенность ГПРЛ до хирургического лечения примерно одинаковая – от 5 до 7% (Е. Андреева, М. Хамошина, 2010; R.B. Jaffe et al., 2009). ПРЛ секретируется лактотрофными клетками передней доли гипофиза, которые расположены в его заднелатеральной области. Это полипептидный гормон, содержащий 199 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 23 кДа. ПРЛ в организме выполняет более 80 биологических функций. Это больше, чем выполняют все гипофизарные гормоны в совокупности.

Регуляцию секреции ПРЛ осуществляют ПРЛ-ингибирующие факторы (дофамин, соматостатин, γ-амино­масляная кислота, гастрин и гастрин-рилизинг-пептид, гонадотропин-связывающий белок) и ПРЛ-стимулирующие факторы (тиреотропин-рилизинг-гормон, нейротензин, меланоцитостимулирующий гормон, окситоцин, серотонин, гонадотропин-рилизинг-гормон и др.). У здоровых небеременных женщин базальный уровень ПРЛ в сыворотке крови составляет 12 нг/мл (240 мЕд/л), а его максимальный уровень не превышает 20-27 нг/мл (400-540 мЕд/л). Диагноз ГПРЛ устанавливается при наличии увеличенных концентраций ПРЛ (>27 нг/мл или 550 мЕд/л) в сыворотке крови в нескольких образцах (Г.А. Мельниченко и соавт., 2007).

Согласно классификации выделяют такие формы ГПРЛ:

• физиологическая;
• патологическая;
• скрытая;
• транзиторная.

При первично выявленном повышении ПРЛ в крови необходимо исключить медикаментозные и анамнестические факторы, которые могли привести к транзиторной ГПРЛ. Если причину ГПРЛ установить не удалось, следует повторить анализ крови на ПРЛ, а также определить уровень тиреотропного гормона, хорионического гонадотропина, функцию почек (азот мочевины, креатинин). При повышении ПРЛ на фоне нормальных уровней тиреотропного гормона необходимо провести МРТ или КТ головного мозга для исключения опухолевого процесса. Если органическая патология в гипоталамо-гипофизарной зоне не обнаруживается, рекомендовано определение лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и кортизола в суточной моче. При всех формах ГПРЛ основным методом лечения является медикаментозная коррекция агонистами дофаминовых рецепторов. Наиболее удобным в отношении титрования дозы и кратности приема является препарат третьего поколения агонистов дофаминовых рецепторов Достинекс (каберголин).

Для лечения ГПРЛ Достинекс назначают пои 0,5-1 таблетке (0,25-0,5 мг) 1-2 раза в неделю. В случае необходимости дозу постепенно повышают в зависимости от переносимости и терапевтического отклика. Режим повышения дозировки – на 0,5 мг каждый месяц приема. Средняя терапевтическая доза Достинекса составляет 1 мг в неделю, максимальная – 4,5 мг в неделю. Если необходимая доза превышает 2 мг в неделю, ее следует разделить на 2 приема. Как только будет подобран оптимальный режим дозирования, определять уровень ПРЛ в крови необходимо 1 раз в месяц. В среднем нормализация уровня ПРЛ наб­людается через 2-4 недели лечения. Сотрудник отделения транс­сфеноидальной нейрохирургии ГУ «Ин­ститут нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Ук­ра­и­ны», кандидат ­ме­ди­цинских наук Николай Алек­сан­дрович Гук пред­ставил вниманию аудитории доклад о современных подходах к лечению пролактиномы с точки зрения нейрохирургии.

– Пролактинома – это гормонально активная опухоль передней доли гипофиза, которая секретирует ПРЛ. Фактически диагноз пролактиномы может быть установлен только после иммуногистохимической верификации ткани аденомы гипофиза. Пролактинома является наиболее распространенной гормонально активной формой аденомы гипофиза, выявляется в 40% случаев всех диагностированных аденом гипофиза и составляет 4-5% всех внутричерепных опухолей. Лечение пролактиномы – это проблема на стыке специальностей, которая требует мультидисциплинарного подхода и совместной работы эндокринологов, гинекологов, нейрохирургов. В настоящее время хирургический метод лечения не является основным и требует дифференцированного подхода. Тактику ведения пациента во многом определяет уровень ПРЛ сыворотки крови и размеры опухоли. У пациентов с уровнем ПРЛ <70 нг/мл в 99% случаев опухоль гипофиза не выявляется. При уровне ПРЛ ≥200 нг/мл в 99% случаев диагностируется пролактинома. Что касается пациентов с промежуточными значениями ПРЛ (70-200 нг/мл), в этой когорте необходимо проводить дифференциальную диагностику с другими объемными образованиями (герминома, краниофарингиома, киста кармана Ратке).

Для визуализации опухоли применяют МРТ или КТ головного мозга с контрастированием. В норме гипофиз активно накапливает контраст, в то время как опухоль при визуализации выглядит как дефект накопления контраста. Благодаря этому феномену удается судить о размерах опухоли. В зависимости от размера различают микро- и макропролактиномы. Микропролактиномы в 95% случаев не увеличиваются, хорошо поддаются консервативному лечению, и пациенты с таким диагнозом подлежат наблюдению у эндокринолога. Мак­ро­про­лак­ти­но­мы отличаются более агрессивным течением, в ряде случаев необходимо хирургическое вмешательство. Таких больных эндокринологу следует наблюдать совместно с нейрохирургом. Прогресс в лечении пролактиномы агонистами дофаминовых рецепторов коренным образом изменил роль нейрохирургии в лечении этих опухолей. Оперативные вмешательства сегодня применяют только в случаях непереносимости медикаментозного лечения или резистентности к препарату. Доля оперативных вмешательств по поводу пролактином в хирургии аденом гипофиза за последние 10 лет снизилась с 16,5 (2004) до 5,8% (2014). Исключение составляют кистозные макропролактиномы или симптоматические случаи гипофизарной апоплексии на любом этапе лечения.

Согласно клиническим рекомендациям Между­народного эндокринологического общества по диагностике и лечению ГПРЛ (2011), если нормальный уровень ПРЛ не достигнут, но размеры опухоли уменьшились, следует повысить дозу агониста дофамина. При непереносимости или резистентности к бромокриптину следует отдавать предпочтение каберголину (Достинекс). Пациентам, которые не переносят высокие дозы каберголина или резистентны к лечению агонистами дофамина, следует предложить транссфеноидальное хирургическое лечение. Рассматривая возможность хирургического лечения пролактиномы, следует учитывать, что при любом хирургическом вмешательстве существует потенциальный риск повреждения гипофиза. Гаран­тировать минимальный уровень осложнений при хирургии аденом гипофиза могут только клиники с опытом 100 и более трансназальных операций в год. Исключительно оперативное лечение (без комплексного подхода) эффективно не более чем у 10% всех пациентов с пролактиномами.

Таким образом, в настоящее время пролактинома не рассматривается как первичная нейрохирургическая патология, поскольку требует мультидисциплинарного подхода к терапии. Первичное хирургическое лечение может быть рекомендовано только в случае гипофизарной апоплексии или кистозной макропролактиномы. Остальным пациентам следует проводить консервативное медикаментозное лечение агонистами дофамина, у пациентов с макропролактиномами и опухолями больших размеров – под наблюдением нейрохирурга.