КОРТИЗОЛ ТА 17-ОПГ: ОСНОВНІ ВІДОМОСТІ ТА ДЛЯ ЧОГО ВОНИ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ

Діагностика
16.09.2019

Огляд світових даних

Вступ

В організмі людини існує тісний зв'язок між ендокринною і нервовою системою, який має двосторонній характер: залози внутрішньої секреції іннервуються вегетативною нервовою системою, на їх діяльність опосередковано впливають нейрогомони гіпофіза, а гормони залоз внутрішньої секреції діють через кров на нервову систему. Це дозволяє говорити про єдину нейрогуморальну регуляцію.

Тісний функціональний зв'язок між нервовою та ендокринною регуляцією реалізовується через гіпоталамо-гіпофізарну систему (у гіпоталамусі виробляються рилізинг-гормони, які впливають на діяльність гіпофіза, що продукує тропні гормони, які регулюють діяльність гіпофіззалежних залоз (щитовидна, надниркові, статеві).

Діяльність залоз внутрішньої секреції може порушуватися внаслідок їх захворювання або порушення регуляції з боку нервової системи. У тому чи іншому випадку можливе або підвищення секреції залози (гіперфункція), або, навпаки, її послаблення (гіпофункція). І гіперфункція, і гіпофункція спричинюють різноманітні захворювання цілого організму.

Найпоширенішою проблемою в Україні та світі є порушення роботи гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи: первинне ураження гіпоталамуса з надмірною продукцією кортиколіберину стимулює синтез передньою часткою гіпофіза кортикотропіну, що викликає вторинну гіперплазію і гіперфункцію кори наднирників, що клінічно виявляється синдромом гіперкортицизму. Дана патологія носить назву хвороба Іценко-Кушинга.

Від хвороби Іценко-Кушинга слід відрізняти синдром Іценко-Кушинга - гіперкортицизм, обумовлений первинною пухлиною кори наднирників, що продукує глюкокортикостероїди (глюкокортикостеромою).

За даними Американської ассоціації нейрохіругів (American Association of Neurological Surgeons), щорічно ознаки гіперкортицизму виявляють у 10-15 людей з мільйона.

На аденоми гіпофіза (хворобу Іценко-Кушинга) припадає понад 70% випадків у дорослих і приблизно 60-70% випадків у дітей та підлітків.

Синдром Кушинга найчастіше вражає дорослих у віці 20-50 років і є більш поширеним серед жінок, що становить близько 70% усіх випадків.

Захворюваність на хворобу Іценка-Кушинга в Україні становить приблизно 2,0-2,2 хворих на 1 млн населення на рік . Серед усіх хворих 60% припадає на жінок і 5-7% на дітей.

Загальні положення

Кортизол - це гормон, який важливий у всьому організмі для підтримки артеріального тиску, рівня цукру в крові, обміну речовин та реакції на інфекції та стрес.

Кортизол виробляється наднирниками - дві маленькі залози, які знаходяться над верхнім полюсом нирок. Крім того, що він бере участь в реакції на стрес, кортизол також відіграє ключову роль в інших функціях, включаючи те, як організм розщеплює вуглеводи, ліпіди та білки.

Тести на рівень кортизолу дозволяють визначити, чи є у людини синдром Кушинга, при якому рівень гормону підвищується. В свою чергу зниження рівня гормону обумовлює виникнення хвороби Аддісона. Тести також допомагають виявити інші захворювання, які вражають гіпофіз та наднирники.

Визначення рівня кортизолу може бути корисним при диференційній діагностиці первинної та вторинної недостатності надниркових залоз, а також синдрому Кушинга.

Кортизол, основний глюкокортикоїд (що становить 75% -90% плазмових кортикоїдів), відіграє центральну роль у метаболізмі глюкози та реакції організму на стрес.

Рівень кортизолу регулюється адренокортикотропним гормоном (АКТГ), який синтезується гіпофізом у відповідь на гормон, що вивільняє адренокортикотропний гормон (АКТГ). АКТГ вивільняється гіпоталамусом циклічно, в результаті чого є добові піки (6:00 - 8:00) та зниження (11:00) - рівень АКТГ у плазмі та кортизол.

Більшість кортизолу циркулює, зв'язуючись з кортизол-зв'язуючим глобуліном (CBG-транскортином) та альбуміном. У нормі <5% циркулюючого кортизолу є вільним (не зв'язаним). "Вільний" кортизол - це фізіологічно активна форма. Вільний кортизол фільтрується нирковими клубочками.

Хоча гіперкортизолізм є рідкісним, ознаки та симптоми є загальними (наприклад, ожиріння, високий артеріальний тиск, підвищення концентрації глюкози в крові). Найбільш частою причиною підвищення рівня кортизолу в плазмі у жінок є висока циркулююча концентрація естрогену (наприклад, терапія естрогенами, вагітність), що призводить до підвищення концентрації кортизол-зв'язуючого глобуліну.

Спонтанний синдром Кушинга є наслідком надмірного синтезу глюкокортикоїдів внаслідок первинного захворювання надниркових залоз (аденоми, карциноми або вузлової гіперплазії) або надлишку АКТГ (з пухлини гіпофіза або іншої локалізації). АКТГ-залежний синдром Кушинга через кортикотрофну аденому гіпофіза - це найчастіше діагностований підтип; найчастіше спостерігається у жінок у віці 30-50 років..

Причинами гіпокортицизму є:

- Хвороба Аддісонна - первинна недостатність надниркових залоз;
- Вторинна недостатність надниркових залоз:
- Гіпофізарна недостатність;
- Гіпоталамічна недостатність;
- Вроджена дисфункція кори надниркових залоз-дефекти ферментів, які беруть участь в синтезі кортизолу.

Рівень кортизолу в крові можна виміряти трьома способами - в крові, слині або сечі.

Аналіз крові

Часто цей тест роблять двічі в один і той же день - один раз вранці, і знову пізніше вдень, близько 16:00. Це тому, що рівень кортизолу сильно змінюється протягом дня.
Якщо рівень занадто високий, лікар може призначити інші аналізи (сечі або слини), щоб переконатися, що результати не обумовлені стресом або ліками, які діють як кортизол у вашому організмі.

Аналіз слини

Дослідження показують, що цей тест приблизно на 90% точний при діагностиці синдрому Кушинга.

Збір матеріалу проводиться вночі, перед тим, як лягти спати. Це тому, що рівень кортизолу, як правило, найнижчий між 23:00 і опівночі. Високий рівень кортизолу близько півночі може сигналізувати про порушення.

Аналіз сечі

Аналіз виконується для перевірки "вільного" кортизолу. Це означає, що кортизол не зв'язаний з білком, як це визначається в аналізі крові. Якщо лікар призначить аналіз сечі, потрібно виконати 24-годинну пробу.

Подальше тестування

На додаток до перелічених вище тестів, лікар може призначити інші аналізи крові, щоб встановити причину ваших аномальних рівнів кортизолу. Деякі речі, такі як аномальні утворення або пухлини, можуть впливати на них. Якщо є підозра на це, то призначається КТ або МРТ.

Референтні значення (дані Mayo Clinic Lab)

До обіду: 7-25 мкг/дл
Після обіду: 2-14 мкг/дл

Інтерпретація

При первинній недостатності надниркових залоз рівень АКТГ підвищується і рівень кортизолу знижується; при вторинній недостатності надниркових залоз знижується як рівень АКТГ, так і кортизолу.

При наявності дефіциту глюкокортикоїдів і значення кортизолу в плазмі о 8:00 становить <10 мкг/дл (або цілодобове значення вільного кортизолу в сечі <50 мкг / 24 години), для встановлення діагнозу потрібні подальші дослідження. По-перше, слід виміряти базальну концентрацію АКТГ у плазмі крові, а потім провести короткий тест на стимуляцію косинтропіну. Інші тести, які часто використовувані, - це тест на метирапон та інсулін-гіпоглікемію.

Синдром Кушинга характеризується підвищенням рівня кортизолу в сироватці крові. Однак 24-годинне виділення кортизолу з сечею є кращим скринінг-тестом на синдром Кушинга. Нормальні показники роблять діагноз малоймовірним.

Застереження

Гострий стрес (включаючи госпіталізацію та хірургічне втручання), алкоголізм, депресія та багато ліків (наприклад, екзогенні кортизони, протисудомні засоби) можуть вплинути на нормальні добові коливання, вплинути на реакцію на тести супресії / стимуляції та викликати підвищений вихідний рівень гормону.

У пацієнтів, які приймають преднізолон, може бути помилково підвищений рівень кортизолу, оскільки преднізолон після прийому всередину перетворюється на преднізолон, який має 41% перехресну реактивність.

Рівень кортизолу може бути підвищений при вагітності та при прийомі екзогенних естрогенів.

Деякі пацієнти з депресивними розладами мають гіперактивну гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему, схожу на синдром Кушинга.

Низький рівень кортизолу в плазмі крові не дає переконливих показників вродженої гіперплазії надниркових залоз.

17-ОПГ

Аналіз 17-гідроксипрогестерону (17-ОПГ) - це 1 з 3-х аналізів разом із кортизолом та андростендіоном, що є найкращим скринінговим тестом для виявлення вродженої гіперплазії наднирників (ВГН), викликану дефіцитом 11- або 21-гідроксилази.

Аналіз на 17-OПГ також корисний в комплексі тестів для оцінки жінок з гірсутизмом або безпліддям; і те, і інше може бути наслідком ВГН у дорослих.

Клінічна інформація

Вроджена гіперплазія надниркових залоз (ВГH) викликана спадковими дефектами біосинтезу стероїдів. Дисбаланс гормонів зі зниженими глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами та підвищеним 17-гідроксипрогестероном та андрогенами може призвести до небезпечного для життя кризу, що є причиною втрати солі у новонародженого. ВГН, що розвивається у дорослих, може призвести до гірсутизму або безпліддя у жінок.

Наднирники, яєчники, яєчки та плацента виробляють ОПГ. Він гідроксилюється в положенні 11 і 21 з подальшим утворенням кортизолу. Дефіцит або 11-, або 21-гідроксилази призводить до зниження синтезу кортизолу, а також знижується пригнічення секреції адренокортикотропного гормону (АКТГ). Отже, збільшення вивільнення АКТГ збільшується виробленням ОПГ. Але якщо 17-альфа-гідроксилаза (що дозволяє утворити OПГ з прогестерону) або 3-бета-гідроксистероїддегідрогеназа 2 типу (що дозволяє утворити 17-гідроксипрогестерон з 17-гідроксипрегненолону) є дефіцитними, рівні OПГ низькі з можливим підвищенням прогестерону або прегненолону відповідно.

OПГ пов'язаний як з кортикостероїдним зв'язуючим глобуліном, так і з альбуміном, і загальний OПГ вимірюється в цьому аналізі. OПГ перетворюється на вагінатріол, який кон'югується та виводиться з сечею. У всіх випадках доступні більш конкретні тести для діагностики порушень або метаболізму стероїдів, ніж визначення вагітності.

Більшість (90%) випадків ВГН обумовлені мутаціями гена стероїдної 21-гідроксилази (CYP21A2). ВГН через дефіцит 21-гідроксилази діагностується шляхом підтвердження підвищення рівня OПГ та андростендіону зі зниженим кортизолом. Навпаки, у 2 менш поширених формах ВГН, через дефіцит 17-гідроксилази або 11-гідроксилази, рівень OПГ та андростендіону значно не підвищений і вимірювання прогестерону та дезоксикортикостерону, відповідно, необхідні для діагностики.

Референтні значення

Діти

Недоношені діти – рівень може перевищувати 630 нг/дл, однак рідко спостерігається, що рівень досягає 1000 нг/дл.
Немовлята, народжені в термін
0-28 днів: <630 нг/дл

Рівні падають від новонародженого (<630 нг/дл) до препубертатного періоду поступово протягом 6 місяців.

Хлопці до пубертату: <110 нг/дл
Дівчата до пубертату: <100 нг/дл

Дорослі

Чоловіки: <220 нг / дл
Жінки
Фолікулярна фаза: <80 нг/дл
Лютеїнова фаза: <285 нг/дл
Постменопауза: <51 нг/дл

Інтерпретація

Діагностика та диференціальна діагностика вродженої гіперплазії надниркових залоз (ВГН) завжди вимагає вимірювання декількох стероїдів. У пацієнтів із ВГН через мутації гена стероїдної 21-гідроксилази (CYP21A2) зазвичай спостерігається дуже високий рівень андростендіону, часто підвищений у 5-10 разів. Рівень 17-гідроксипрогестерону зазвичай навіть вищий, тоді як рівень кортизолу низький або невизначений. Усі 3 аналізи повинні бути виконані.

У набагато менш поширеній мутації CYP11A1 рівень андростендіону підвищений приблизно так само, як і при мутації CYP21A2, а кортизол також низький, але OПГ лише незначно, якщо він взагалі підвищений.

Крім того, дуже рідкісний дефіцит 17-альфа-гідроксилази, андростендіон, всі інші андроген-попередники (17-альфа-гідроксипрегненолон, OПГ, дегідроепіандростеронсульфат), андрогени (тестостерон, естрон, естрадіол) та кортизол низькі, а синтез мінералокортикоїдів та його попередників, зокрема прогестерону, 11-дезоксикортикостерону та 18-гідроксикортикостерону, збільшуються.

Застереження

При народженні гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система та гіпоталамо-гіпофізарно-гонадна система активізуються, а рівень надниркових та статевих стероїдів високий. У недоношених дітей підвищення може бути ще більш вираженим через хворобу та стрес. В результаті у недоношених дітей періодично може бути рівень 17-гідроксипрогестерону до 1000 нг/дл. У доношених дітей (0-28 днів) буде рівень <630 нг/дл. Потім вони знижуються протягом наступних 1-6 місяців до препубертатних рівнів <110 нг/дл (чоловіки) та <100 нг/дл (жінки).