Лихоманка Денге — одна з десяти загроз здоровʼю людства в 2019 р.

Лихоманка Денге — найпоширеніша арбовірусна інфекція з трансмісивним механізмом передачі. Збудник лихоманки Денге — РНК-вмісний вірус сімейства Togaviridae, родини Flavivirus. Захворюваність на лихоманку Денге різко зросла протягом останнього десятиліття, причому останнім часом нові випадки реєструють і в помірних широтах. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) оцінила лихоманку Денге як одну з десяти загроз здоровʼю людства 2019 р.

Розрізняють класичний та тяжкий (геморагічна лихоманка Денге, шоковий синдром Денге) варіанти перебігу лихоманки Денге. Останній спостерігається дуже рідко та, як правило, розвивається в осіб, які раніше були інфіковані одним серотипом вірусу лихоманки Денге на фоні повторного інфікування іншим серотипом вірусу. Тяжка лихоманка Денге є однією з основних причин госпіталізації та смерті дітей у Південно-Східній Азії.

У цій публікації висвітлені етіологія, епідеміологія, клінічні особливості перебігу лихоманки Денге, а також сучасні принципи діагностики, лікування та профілактики. Матеріал написано на основі публікації «Dengue» у «Medscape» 3 травня 2019 р.

Етіологія

Лихоманка Денге спричинюється вірусом Денге (DENV), який являє собою одноланцюговий РНК-вірус. Існує 4 серотипи вірусу лихоманки Денге, які відрізняються між собою за антигенним складом: DENV-1, DENV-2, DENV-3 та DENV-4. Згідно з даними проведених генетичних досліджень, чотири серотипи еволюціонували від одного загального вірусу-предка, який був поширений у популяції приматів близько 1000 років тому. Кожен серотип має кілька різних генотипів. Вірусний генотип і серотип, а також послідовність інфікування різними серотипами, імовірно, впливають на тяжкість перебігу захворювання. Віруси лихоманки Денге мають антигени, спільні з вірусами жовтої лихоманки.

Епідеміологія

У світі близько 2,5–3 млрд людей зі 126 країн мають ризик бути зараженими лихоманкою Денге. У 2015 р. захворюваність на лихоманку Денге становила близько 3,2 млн (з них 2,35 млн випадків зареєстровано в Америці, серед яких 10 200 випадків тяжкої лихоманки Денге та 1181 смерть). Ці дані можуть значно відрізнятися від реальних цифр через неповну глобальну звітність. У 2013 р. в журналі «Nature» було опубліковано дослідження, за оцінками якого щорічно у світі близько 390 млн людей хворіють на лихоманку Денге. Єдиним континентом, де ще не було зареєстровано випадків лихоманки Денге, є Антарктида.

В осіб, які перехворіли на лихоманку Денге, формується довічний імунітет до того серотипу вірусу, який спричинив захворювання, та перехресний короткотривалий (не довше 2 років) імунітет до інших серотипів.

Зараження людини відбувається внаслідок укусу комарів роду Aedes (переважно Aedes aegypti, дещо рідше — Aedes albopictus), які широко розповсюджені в субтропічних і тропічних регіонах. В організмі інфікованих самок комарів вірус розмножується та досягає слинних залоз через 5–10 днів. Надалі комар може переносити захворювання протягом усього свого життя (до 1 міс). Комарі кусають людей вдень (особливо на світанку та перед заходом сонця).

Людина з лихоманкою Денге є джерелом інфекції протягом 4–5 днів (максимум 12 днів): за кілька годин до маніфестації захворювання та до 3–5 днів від початку симптомів.

Випадки лихоманки Денге у помірних широтах (США, Європа) спричинені, імовірно, укусами комарів Aedes albopictus, які є більш стійкими до холоду, ніж Aedes aegypti.

Особливості клінічної картини лихоманки Денге

Інкубаційний період лихоманки Денге становить 3–14 днів (у середньому 4–7 днів). Якщо симптоми захворювання розвиваються через 2 тиж після приїзду людини з ендемічного регіону, діагноз лихоманки Денге є сумнівним. Іноді у хворих на лихоманку Денге за 2–3 дні до підвищення температури тіла відзначаються продромальні явища: озноб, еритематозність шкіри, пастозність обличчя.

Як було сказано вище, розрізняють лихоманку Денге (класичну), геморагічну лихоманку Денге та шоковий синдром Денге.

Класична лихоманка Денге маніфестує з раптового підвищення температури тіла, появи ознобу, сильного розпираючого головного болю, міалгій (особливо у м’язах спини) та артралгій. Лихоманка триває від 2 до 7 днів, температура тіла може сягати 41 °С. Зниження температури тіла асоціюється зі зниженням віремії. Лихоманка може мати двохвильовий характер, що найчастіше відмічається у дітей. Якщо підвищення температури тіла триває більше 10 днів, діагноз лихоманки Денге є сумнівним.

Зовнішній вигляд хворого є характерним: розвивається гіперемія та пастозність обличчя («facial flushing»), ін’єкція склер. На 2–3-й день захворювання на шкірі обличчя, грудної клітки та згинальних поверхнях кінцівок з’являється макулопапульозне або макулярне висипання. Висипання зазвичай зберігається протягом 3 днів, після чого зникає безслідно або залишає легку пігментацію, висівкоподібне лущення. У більшості пацієнтів після зниження температури тіла настає видужання, проте період реконвалесценції може тривати 2 тиж і більше.

Початок геморагічної лихоманки Денге нагадує дебют класичного варіанта. У 90% випадків геморагічну лихоманку Денге реєструють у дітей, молодших 15 років. Після того як температура тіла починає знижуватися (або за 24 год до її зниження), розвиваються ознаки геморагічного синдрому: петехії, пурпура, кровотечі з ділянок пошкодження шкіри (у тому числі з місць венепункцій), шлунково-кишкові кровотечі, гематурія, позитивна турнікетна проба. Хворі відзначають виражений біль у животі, нудоту, змінюється психічний статус, у дітей можуть виникати фебрильні судоми. Відмічають ознаки виходу плазми крові в екстраваскулярне середовище (підвищення гемоконцентрації, плевральний випіт, асцит).

Гіперемія глотки розвивається майже у 97% пацієнтів, кон’юнктивальна ін’єкція — приблизно у третини пацієнтів з геморагічною лихоманкою Денге (є повідомлення про випадки оптичної нейропатії на фоні геморагічної лихоманки Денге, яка стала причиною стійких та значних порушень зору). Енцефалопатія розвивається рідко та може бути наслідком поєднання набряку головного мозку, внутрішньочерепної кровотечі, гіпонатріємії й ураження печінки. Без адекватного лікування у 20–30% випадків геморагічна лихоманка Денге прогресує до шокового синдрому Денге. Передвісниками шоку є біль у животі, неспокій та блювання.

Шоковий синдром Денгехарактеризується ознаками порушення кровообігу та гіпоксії: шкіра бліда та волога, кінцівки ціанотичні, пульс слабкого наповнення або ниткоподібний. Психічне збудження змінюється загальмованістю. Артеріальний тиск знижується. За відсутності адекватного лікування летальність від шокового синдрому Денге може досягати 50%.

Лихоманка Денге: особливості діагностики

Згідно з визначенням Панамериканської організації охорони здоров’я (Pan American Health Organization — PAHO), лихоманка Денге— це фебрильна лихоманка тривалістю 2–7 днів у поєднанні з двома або більше симптомами, такими як:

• виражений дифузний головний біль;
• ретроорбітальний біль;
• виражені міалгії, особливо нижньої частини спини, рук та ніг;
• артралгії, як правило, колін і плечей;
• характерний висип;
• геморагічний синдром;
• лейкопенія.

Додаткові симптоми включають:

• ін’єкцію кон’юнктиви;
• гіперемію та пастозність обличчя;
• запалення слизової оболонки глотки;
• лімфаденопатію;
• непродуктивний кашель;
• нудоту і блювання;
• тахі- або брадикардію, порушення провідності.

Згідно з визначенням ВООЗ, симптомами геморагічної лихоманки Денге є:

• лихоманка;
• геморагічні прояви (гемоконцентрація, тромбоцитопенія, позитивна турнікетна проба та ін.);
• ознаки порушення кровообігу, у тому числі порушення проникності судин (наприклад гіпопротеїнемія, випіт);
• гепатомегалія.

До клінічних проявів шокового синдрому Денге належать:

• гіпотензія;
• брадикардія (парадоксальна) або тахікардія, яка є наслідком гіповолемічного шоку;
• гепатомегалія;
• гіпотермія;
• пульсовий тиск <20 мм рт. ст.;
• ознаки погіршення периферичної перфузії.

Хворим з підозрою на лихоманку Денге доцільно провести турнікетну пробу, яка полягає у накачуванні та утриманні манжети тонометра на значенні, що відповідає середньому між систолічним і діастолічним тиском, протягом 5 хв. Тест вважається позитивним, якщо на шкірі в ділянці, яка перебувала під тиском манжети, з’являється більше 20 петехій на квадратний дюйм.

Оскільки симптоми, характерні для лихоманки Денге, є неспецифічними, важливе проведення лабораторної діагностики. До лабораторних критеріїв, які підтверджують діагноз лихоманки Денге, належать:

• виявлення вірусних антигенів або антитіл до вірусу у сироватці (позитивні IgM або наростання титру IgG до вірусних білків у 4 рази та більше у парних сироватках) методами MAC-ELISA, IgG ELISA, NSI-ELISA, EIA;
• полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією: застосовується у перші 5 днів від початку захворювання. Матеріалом для дослідження можуть бути кров, сироватка, спинномозкова рідина або зразки тканин. Цей метод дає можливість визначити серотип вірусу лихоманки Денге;
• виділення вірусу лихоманки Денге із сироватки, плазми, лейкоцитів або зразків аутопсії — метод є малодоступним, застосовується рідко.

Характерними ознаками лихоманки Денге є тромбоцитопенія (<100•109/л), лейкопенія і легке або помірне підвищення рівня аспартатамінотрансферази й аланінамінотрансферази. Жовтяниця та гостра печінкова недостатність спостерігаються рідко.

Зростання рівня гематокриту на 20% та більше є ознакою гемоконцентрації й передує розвитку шоку. Значення гематокриту слід контролювати принаймні кожні 24 год для ранньої діагностики геморагічної лихоманки Денге і кожні 3–4 год у хворих з тяжкою лихоманкою Денге.

Інші зміни лабораторних показників, характерні для лихоманки Денге, включають:

• гіпопротеїнемію;
• тривалий протромбіновий час;
• тривалий активований парціальний тромбопластиновий час;
• зниження рівня фібриногену;
• збільшення кількості продуктів розщеплення фібрину.

Лихоманка Денге: принципи лікування

Противірусних препаратів, ефективних щодо лихоманки Денге, на сьогодні не існує.

Підтримувальне лікування полягає у застосуванні жарознижувальних препаратів, адекватної регідратації та постільного режиму. У хворих із підозрюваною або підтвердженою лихоманкою Денге необхідно здійснювати щоденний моніторинг кількості тромбоцитів та гематокриту.

Ацетамінофен (доза для дітей становить 10–15 мг/кг перорально, за потреби кожні 4–6 год, до 75 мг/кг/добу; доза для дорослих: 500–1000 мг/кг перорально, за потреби кожні 4–6 год, до 4000 мг/кг/добу) може застосовуватися для зниження температури тіла та зменшення вираженості інших симптомів лихоманки. Слід уникати застосування ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів та кортикостероїдів.

На сьогодні на базі Інституту тропічних хвороб Новартіса (Novartis Institute for Tropical Diseases) у Сінгапурі проводяться дослідження інгібіторів білків вірусу Денге, застосування яких спрямоване на зниження вірусного навантаження під час активної фази захворювання.

Регідратація.Пероральна регідратація рекомендується для усіх пацієнтів з ознаками помірної регідратації, спричиненої блюванням та лихоманкою. Показанням до проведення внутрішньовенної регідратації є тахікардія, збільшення часу наповнення капілярів, зміна психічного статусу, зниження артеріального тиску та діурезу, підвищення гематокриту.

При тяжкій лихоманці Денге необхідно забезпечити центральний венозний доступ для інфузії розчинів та артеріальний доступ для точного моніторингу артеріального тиску та показників крові. При встановленні доступів слід пам’ятати про можливість посилення кровотечі на фоні наявного геморагічного синдрому. Сечовий катетер необхідно установити з метою контролю діурезу. Для відновлення дефіциту об’єму циркулюючої крові застосовуються ізотонічні розчини (розчин Рінгера лактат) у вигляді болюсів (10–20 мл/кг протягом 20 хв), які можуть повторюватися.

Для розрахунку об’єму рідини, необхідного для заміщення дефіциту об’єму циркулюючої крові протягом 48 год, можна використовувати формулу M + 5% дефіциту рідини, де М — 100 мл/кг для перших 10 кг маси тіла, 50 мл/кг для других 10 кг маси тіла та 20 мл/кг на кожен кілограм маси тіла від 20 до 50 кг. У свою чергу, 5% дефіциту рідини розраховується як 50 мл/кг маси тіла до 50 кг. Окрім кристалоїдів, можуть бути застосовані колоїди, наприклад розчини гідроксіетильованого крохмалю, декстрану 40 або альбуміну 5% у дозі 10–20 мл/кг.

Якщо переливання кристалоїдів та колоїдів не призводить до покращення загального стану пацієнта, необхідно врахувати втрату крові. Хворі з шлунково-кишковою кровотечею можуть потребувати переливання крові, з коагулопатією — переливання свіжозамороженої плазми, з вираженою тромбоцитопенією — тромбоцитарної маси.

Зазвичай адекватна тривалість парентеральної регідратації у хворих з лихоманкою Денге не перевищує 48 год. Введення розчинів слід припинити, коли значення гематокриту буде становити <40%. У цей час відбувається реабсорбція екстравазальної рідини (не слід інтерпретувати зниження гематокриту як ознаку внутрішньої кровотечі!), тому подальше застосування парентеральних розчинів може призвести до ризику перевантаження об’ємом.

Пацієнти, які перенесли геморагічну лихоманку Денге або шоковий синдром Денге, можуть бути виписані з лікарні за таких умов:

• афебрилітет протягом 24 год без застосування жарознижувальних препаратів;
• добрий апетит, покращення загального самопочуття;
• адекватний діурез;
• стабільний нормальний рівень гематокриту;
• минуло не менше 48 год після виходу з шоку;
• відсутність дихальних розладів;
• кількість тромбоцитів перевищує 50 000 клітин/мкл.

Під час лікування немає потреби в дотриманні спеціальної дієти. Пацієнтів, які потребують пероральної регідратації, слід заохочувати до вживання розчинів для пероральної регідратації, фруктових соків та води. Відновлення апетиту у хворих, які перенесли геморагічну лихоманку Денге або шоковий синдром Денге, є ознакою реконвалесценції. Дотримання постільного режиму рекомендується усім хворим з лихоманкою Денге до самого одужання.

Лихоманка Денге: прогноз

При ранній діагностиці та адекватній симптоматичній терапії класична лихоманка Денге характеризується добрим прогнозом, смертність становить <1%. Водночас смертність від тяжкої лихоманки Денге на фоні адекватної симптоматичної терапії становить 2–5%, а без лікування може досягати 50%.

До факторів, що впливають на тяжкість перебігу захворювання, належать:

• вік пацієнта;
• вагітність;
• харчовий статус;
• етнічність;
• послідовність зараження різними серотипами вірусів Денге;
• генотип вірусу;
• якість та обсяг доступної медичної допомоги.

До ускладнень, пов’язаних з лихоманкою Денге, належать:

• кардіоміопатія;
• судоми, енцефалопатія, вірусний енцефаліт;
• ураження печінки;
• депресія;
• пневмонія;
• ірит;
• орхіт;
• оофорит.

Разом з тим не існує жодних довгострокових ускладнень, пов’язаних з лихоманкою Денге, після видужання хворого. Нормалізація рівня печінкових ферментів відбувається протягом 3–4 тиж. У період реконвалесценції пацієнти, які перенесли лихоманку Денге, можуть відзначати виражену астенію, депресію, ломоту в суглобах, проте ці явища є короткостроковими.

Профілактика лихоманки Денге: заходи, спрямовані на запобігання укусам комарів

Єдиний спосіб запобігти зараженню лихоманкою Денге — це уникання укусів комарів під час перебування в ендемічних регіонах. Для цього необхідно:

• застосовувати DEET-вмісні репеленти від комарів;
• носити захисний одяг, оброблений інсектицидом перметрину;
• проводити більше часу в закритих, добре провітрюваних приміщеннях;
• застосовувати сітки від комарів (хоча це має обмежену користь, оскільки Aedes кусають людей зазвичай у денний час).

Використання протимоскітної сітки для захисту людей з лихоманкою Денге доцільно для обмеження укусів комарами хворих та подальшого розповсюдження інфекції.

Найбільш поширена практика боротьби з комарами — обприскування спреями проти комарів з метою знищення дорослих москітів — неефективна. Зусилля повинні бути спрямовані на знищення личинок, очищення місць їх існування та усунення джерел стоячої води, коли це можливо.

У 2011 р. австралійські дослідники в лабораторних умовах інфікували комарів Aedes aegypti внутрішньоклітинною бактерією Wolbachia. Вважалося, що успадкована потомством бактерія Wolbachia запобігає реплікації вірусу Денге у комарі. Надалі вони випустили комарів, які містили Wolbachia, у дику природу, аби ті передали її своєму потомству. Через 10 тиж після вивільнення вони виявили, що більше 80% зібраних для досліджень диких комарів уже містили бактерію Wolbachia.

При цьому інфіковані бактерією москіти відкладали менше яєць та мали коротший термін життя. Дослідницька група планує проведення подальших випробувань у В’єтнамі, Індонезії та Бразилії. У разі успішного завершення дослідження бактерія Wolbachia може бути використана в якості практичної біологічної зброї проти лихоманки Денге.

Профілактика лихоманки Денге: особливості вакцинації

У грудні 2015 р. у Мексиці була зареєстрована чотирьохвалентна жива рекомбінантна вакцина CYD-TDV проти лихоманки Денге. Тестування на більше ніж 30 тис. добровольців продемонструвало, що вакцинація знижує ризик розвитку тяжкої лихоманки Денге в осіб, які раніше були уражені одним чи кількома серотипами. Тоді ж було висловлено припущення, що застосування живої вакцини у людей, які раніше не хворіли лихоманкою Денге, може бути еквівалентним первинній інфекції та підвищувати ризик розвитку тяжкої лихоманки Денге в майбутньому. На сьогодні вакцинація рекомендується лише для осіб, які перенесли лихоманку Денге в минулому.

Smith D.S. (2019) Dengue. Medscape, May 3.