Рецептори, пов’язані з G-білком, зумовлюють модуляцію широкого спектра фізіологічних реакцій в організмі людини і є мішенями більше ніж 30% нині відомих лікарських засобів. Активація зазначених рецепторів супроводжується конформаційними змінами, які визначають тип та інтенсивність внутрішньоклітинної сигнальної відповіді. Подібна конфігурація передачі сигналів підтримує специфічну для лігандів активацію різних шляхів, розкриваючи теоретичну можливість у спрямуванні фармакологічного стимулу для досягнення бажаних терапевтичних реакцій, уникаючи розвитку несприятливих побічних ефектів. Однак використання цих можливостей у розробленні нових лікарських засобів потребує не лише ідентифікації переваг у передачі сигналів, але й пошуку зв’язку між різними профілями передачі сигналів та бажаними чи несприятливими клінічними результатами.
Спосіб визначення переваг сигнальної передачі на початкових етапах розроблення нових лікарських засобів нині включає обчислення так званих факторів зміщення — підхід, який передбачає застосування консолідованих коефіцієнтів трансдукції для проведення порівняльного аналізу ступеня активації того чи іншого сигнального шляху молекулою (лігандом), потенційна терапевтична активність якої досліджується.
Стратегія прогнозування потенційних клінічних наслідків
У нещодавній роботі міжнародною дослідницькою групою було представлено нову стратегію прогнозування потенційних клінічних наслідків застосування нових терапевтичних сполук на основі аналізу простих клітинних реакцій. Дослідження проведено під керівництвом наукових співробітників кафедри фармакології та фізіології медичного факультету Монреальського університету (Department of Pharmacology and Physiology, Faculty of Medicine, Université de Montréal), Канада, і є важливим кроком вперед для пришвидшення розроблення ефективніших лікарських засобів з меншою кількістю побічних ефектів. Роботу виконано в Дослідному центрі госпіталя Сент-Жюстін (Centre de Recherche de l’Hôpital Ste-Justine), Канада. Стаття опублікована в журналі «Nature Communications» 9 вересня 2019 р.
Розроблення нових лікарських засобів — тривалий і складний процес, що розпочинається з ідентифікації молекули чи ліганда (біоактивної сполуки, гормону, нейротрансмітера), здатних активувати чи блокувати мішень або рецептор, залучений у розвиток певного патологічного процесу. Ідентифікація та перевірка сполук є одним із найважливіших кроків у забезпеченні та подальшій реалізації ефективної клінічної відповіді на застосування нового лікарського засобу з найменшою кількістю можливих побічних ефектів. Більшість розроблених лікарських засобів не проходять етап клінічних випробувань у зв’язку з недостатньою вираженістю терапевтичного ефекту за результатами попередніх тестувань.
Мета представленого дослідження — пошук способу класифікації великого масиву біоактивних сполук — потенційних лікарських засобів — на основі подібності їх ефективності в ініціації багатьох клітинних реакцій, що допомагає ідентифікувати терапевтичну дію нових сполук. У ході дослідження застосовано розширений біоінформаційний аналіз для порівняння та групування лігандіввідповідно до широкого профілю передачі сигналів. Таким чином, групування лікарських засобів відомої клінічної дії з новими лігандами дозволило виявити терапевтичну активність нових сполук, порівнюючи схожі та відмінні типи сигналів із відомими лікарськими засобами для стимуляції бажаних клінічних реакцій та уникнення несприятливих ефектів.
Презентований у дослідженні метод аналізу розроблено із застосуванням опіоїдних анальгетиків як прототипів. Це дозволило пов’язати прості клітинні сигнали у відповідь на дію опіоїдів, таких як оксикодон, морфін і фентаніл, з частотою повідомлень про пригнічення дихання та інші небажані побічні ефекти. На думку авторів роботи, нова аналітична стратегія може закласти основи для подальшої розробки безпечніших опіоїдів.
Перспектива досліджень – тестування канабіноїдних біосполук
Підсумовуючи результати дослідження, вчені зазначили, що висновки проведеної роботи дозволяють класифікувати великий обсяг активних сполук, враховуючи широке розмаїття клітинних сигналів. Цей підхід передбачає множинність порівнянь, що насамкінець підвищує прогностичну цінність такої класифікації для клінічних ефектів. У свою чергу, зазначене дозволяє прискорити процес ідентифікації нових потенційних лікарських засобів, а отже — пришвидшити початок їх клінічних випробувань. Перспективу подальших досліджень у цьому напрямку автори вбачають у застосуванні аналогічного підходу для тестування канабіноїдних біосполук з метою диференціації аспектів негативного їх психоневрологічного впливу та пошуку найбезпечніших та найефективніших із них для лікування пацієнтів із хронічним больовим синдромом.
- Benredjem B., Gallion J., Pelletier D. et al. (2019) Exploring use of unsupervised clustering to associate signaling profiles of GPCR ligands to clinical response. Nat. Commun., Sep. 9. DOI: 10.1038/s41467-019-11875-6.
