АНТИМЮЛЛЕРІВ ГОРМОН ТА ПРОЛАКТИН В КОНТЕКСТІ ЖІНОЧОГО РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВ’Я

Огляд світових даних

Епідеміологія

Населення України живе сьогодні в умовах глибокого порушення механізму самовідтворення, погіршення не лише кількісних, а й якісних характеристик здоров’я. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), Україна посідає одне з останніх місць серед країн Європи за показником природного приросту населення. Така ситуація зумовлена незадовільним станом репродуктивного здоров’я населення та частковою відсутністю репродуктивної мотивації особи (системи дій, відносин та психічного стану, що спонукає її до потреби мати дітей).

За визначенням ВООЗ, репродуктивне здоров’я – це стан повного фізичного, розумового та соціального благополуччя у всіх питаннях, що стосуються функцій і процесів репродуктивної системи, включаючи відтворення потомства та гармонію в психосексуальних відносинах у сім’ї. У реальному житті все розуміється простіше: мова йде про здатність до відтворення собі подібних; задовільне статеве життя; право вільно вирішувати, скільки і з яким інтервалом мати дітей; можливість користуватися безпечними й ефективними методами планування сім’ї та мати доступ до відповідних медичних служб, здатних забезпечити жінці допомогу для безпечного перебігу вагітності та пологів, а подружнім парам – народження здорової дитини.

Репродуктивне здоров’я як жінки, так і чоловіка залежить від ряду факторів. Зокрема, генетичних особливостей, наявності патології різних органів і систем організму, дії факторів зовнішнього середовища тощо. Найчастішою проблемою репродуктивного здоров’я є безпліддя. За даними ВООЗ, понад 100 млн подружніх пар є безплідними і, згідно зі статистикою, щорічно з'являється 10 млн нових безплідних пар. За даними Міністерства охорони здоров'я України, рівень безпліддя в нашій країні досягає 20%, тобто приблизно кожна п'ята з 15 млн пар в Україні не може зачати дитину традиційним способом.

Ефективним методом діагностики безпліддя є визначення рівня Антимюллерого гормона (АМГ) і пролактину.

Визначення

АМГ - гормон, який продукується клітинами Сертолі у чоловіків (внутрішньоутробно і після народження) і клітинами гранульози у жінок (тільки після народження). Одна з основних функцій АМГ - забезпечення диференціювання статі у ембріона, а саме - пригнічення розвитку жіночих репродуктивних органів з зачатка, що називається Мюллерів проток (звідси й сама назва гормону). Відомо, що до 5-6 тижнів розвитку плід має зачатки як жіночих (Мюллерів проток), так і чоловічих (Вольфів проток) репродуктивних органів. Синтез клітинами Сертолі АМГ, який починається на 6-7 тижні, забезпечує інгібування розвитку жіночих репродуктивних органів і розвиток чоловічих. Якщо у плода є мутації гена АМГ або його рецептора, то пригнічення не відбувається, і у плода одночасно розвиваються репродуктивні органи обох статей, при народженні дитина має первинні статеві ознаки за чоловічим типом і запідозрити цю патологію неможливо. Однак в майбутньому це є однією з причин чоловічого безпліддя. У плодів жіночої статі синтез АМГ не відбувається, що визначає статеві відмінності в рівні АМГ при народженні - у хлопчиків це високі рівні, у дівчаток - практично невизначені. Це дозволяє використовувати АМГ для встановлення статі дитини в сумнівних випадках і виявлення причини порушення розвитку статевих органів. Крім того, у хлопчиків АМГ забезпечує фізіологічний процес опускання яєчок в мошонку, таким чином, недостатній його синтез може призводити до розвитку крипторхізму. Для визначення тактики ведення хлопчика - доцільність хірургічного лікування - необхідне проведення диференційної діагностики між крипторхізмом і анорхією.

Оптимальним тестом в даному випадку є визначення рівня АМГ, який виявляється тільки при крипторхізмі. У дитячому віці динаміка рівнів АМГ у хлопчиків і дівчаток діаметрально протилежна - у хлопчиків поступове зниження до пубертатного періоду, у дівчаток, навпаки, - підвищення. Це дозволяє використовувати АМГ для діагностики патології статевого дозрівання (передчасного або затримки). У дорослому віці АМГ забезпечує у чоловіків синтез андрогенів і сперматогенез. Низький рівень АМГ відзначається при необструктивній азооспермії. Це дозволяє використовувати його для диференціальної діагностики між обструктивною і необструктивною азооспермією, виявляти причини чоловічого безпліддя.

У жінок, починаючи з пубертатного періоду, синтез АМГ відбувається постійно в клітинах гранульози примордіальних фолікулів незалежно від дня менструального циклу. Інтенсивність синтезу АМГ найбільш точно відображає оваріальний резерв та репродуктивні можливості жінки. З віком пул фолікулів зменшується, і рівень АМГ знижується аж до невизначеного рівня в період менопаузи. На сьогодні визначення рівня АМГ визнано найбільш оптимальним тестом оцінки оваріального резерву і предиктором менопаузи. Фізіологічне значення АМГ у жінок полягає в регуляції дозрівання фолікулів, формуванні домінантного фолікула за рахунок пригнічення росту інших примордіальних фолікулів, зниження чутливості до фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). При синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ) відзначається 2-5-кратне підвищення рівня АМГ, однак застосування в діагностичних цілях обмежено.

Визначення рівня АМГ широко використовується в репродуктології для виявлення причин безпліддя (зниження овуляторного резерву), планування народження дітей (зниження рівня АМГ свідчить про зниження фертильності), прогнозування настання менопаузи, визначення необхідності переходу до методів додаткових репродуктивних технологій (ДРТ) при веденні безплідних пар, вибору методу ДРТ (при дуже низьких рівнях АМГ рекомендується використання донорських ооцитів). Крім того, використання даного тесту дозволяє прогнозувати ефективність циклів стимуляції, можливості розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників, що дозволяє визначити найбільш ефективну програму ведення.

Оскільки, АМГ синтезується клітинами гранульози, то підвищення його рівня (нерідко - в десятки-сотні разів) буде спостерігатися при гранульозоклітинних формах раку яєчника, які складають 3-5% всіх форм раку яєчника. Це дозволяє використовувати рівень АМГ на етапі первинного обстеження жінок з новоутвореннями яєчників в комплексі з іншими онкомаркерами для виявлення гранульзоклітинного раку, для моніторингу ефективності терапії і прогнозі рецидиву. Особливо важливе значення даний маркер має в період менопаузи, коли його рівні в нормі практично нульові і будь-яке підвищення рівня АМГ буде свідчити на користь наявності пухлинного процесу.

Пролактин - це лактотропний гормон, що виробляється передньою долею гіпофіза. Його баланс в організмі дуже важливий як для жінок, так і для чоловіків. Пролактин впливає на імунну систему, бере участь у забезпеченні водно-електролітного балансу, взаємодіє з гормонами периферичних ендокринних залоз. Найважливіша фізіологічна роль пролактину пов'язана з репродуктивною функцією і гендерною системою організму. Перш за все, необхідна концентрація пролактину забезпечує утворення молока у молодих мам, а у дівчаток під час пубертатного періоду завдяки цьому гормону відбувається розвиток молочних залоз. Що стосується чоловіків, то у них підвищення вмісту цього гормону пригнічує лібідо і статеву функцію, негативно впливає на склад сперми.
У здорових людей підвищення рівня пролактину відбувається при стресі, гіпоглікемії, під час сну, фізичних навантаженнях, після статевого акту, стимуляції сосків.
Під час вагітності відбувається підвищення рівня пролактину під впливом підвищених рівнів естрогену і прогестерону. Після пологів рівень пролактину нормалізується протягом 4-6 тижнів. Лактація обумовлює швидке зростання концентрації пролактину, але базальні рівні пролактину в цей період суттєво не збільшуються. Висока концентрація пролактину пригнічує утворення гормонів в яєчниках, а також продукцію і секрецію гонадотропних гормонів гіпофізу, що призводить до розвитку гіпогонадизму з відповідною клінічною картиною.
Гіперпролактинемія (у чоловіків і жінок) є найбільш поширеною причиною безпліддя. Причинами патологічної гіперпролактинемії може бути пролактинома гіпофізу, захворювання гіпоталамуса, соматотропінома, первинний гіпотиреоз, компресія гіпофіза іншими пухлинами, ураження грудної клітки, ниркова недостатність. Як правило, значення пролактину більше 500нг/л зустрічаються при макроаденомах, більше 250 – при пролактиномах.

Переваги визначення антимюллерового гормону

Однією з переваг рівня антимюллерового гормону в сироватці крові перед іншими доступними методами, окрім його здатності передбачати відповідь яєчників, є те, що оцінку рівня антимюллерового гормону можна отримати практично будь-коли під час менструального циклу (на відміну від ФСГ та естрадіолу, які слід оцінювати на початку у фолікулярну фазу менструального циклу). Однак, хоча рівні антимюллерового гормону в сироватці крові не сильно відрізняються протягом менструального циклу, зафіксовано незначні зміни рівня антимюллерового гормону. Крім того, хоча антимюллеровий гормон знижується протягом репродуктивної життєвої тривалості, значна внутрішньоіндивідуальна мінливість спостерігається з часом, починаючи ще з пубертатного періоду. Більше того, коли рівень антимюллерового гормону в сироватці крові вивчався у кількох різних популяціях, багато з цих досліджень показали значну мінливість рівнів антимюллерового гормону у конкретній популяції.

АМГ, з іншого боку, ще не знайомий всім сімейним лікарям та гінекологам, яким потрібно було б направити жінку до фахівця з фертильності для проведення тесту. Виявлено, що рівень АМГ нижчий у жінок старше 40 років та вищий у молодших жінок із синдромом полікістозних яєчників, тому АМГ вважається більш специфічним маркером реакції яєчників ніж гонадотропіни та більш значущі маркери фертильності щодо інших гормонів, таких як ФСГ, E2 та кількість антральних фолікулів для лікування безпліддя жінки. Однак як AMГ, так і ФСГ досі використовуються як резервні тести, незважаючи на те, що тест на ФСГ має кілька недоліків, і його потрібно виміряти під час ранньої фолікулярної фази.

Антимюллерів гормон як маркер резерву яєчників

Яєчниковий резерв складається за рахунок кількості та якості первинних фолікулів в яєчнику. АМГ слугує хорошим маркером функціонального резерву яєчників і може допомогти передбачити репродуктивну тривалість життя, яка спрямовує жінок на планування затримки вагітності.

Існує незначна мінливість та внутрішньоциклічна мінливість АМГ під час менструального циклу. Також рівень суттєво не змінюється при короткотерміновому прийомі екзогенного гормону, включаючи таблетки для оральної контрацепції. АМГ як предиктор природної родючості був оцінений у кількох дослідженнях. У дослідженні Штейнера жінки в 30-х роках із низьким рівнем АМГ мали значно знижену плідність. У жінок з високим рівнем АМГ плідність знову знизилася, що відображало ймовірну ановуляцію.

Антимюллерів гормон як маркер реакції яєчників при допоміжних репродуктивних методах (ДРТ)

ДРТ стали стандартним способом лікування у певних випадках безпліддя чоловіків та жінок. Вік і резерв яєчників допомагають визначити успіх ДРТ. Було показано, що АМГ, особливо разом з антральним числом фолікулів, співвідноситься з кількістю отриманих ооцитів, а також скасуванням циклу. АМГ допомагає виявляти як поганих респондентів, так і гіперреактивних перед початком циклу запліднення in vitro. Таким чином, це допомагає клініцистам в консультуванні пацієнтів і надає реалістичне прогнозування перед тим, як розпочати дорогу фізичну та емоційну процедуру запліднення за допомогою ДРТ. Це також допомагає в індивідуалізації протоколів стимуляції та дозуванні гонадотропінів для оптимізації результатів із мінімальним скасуванням циклу та ускладнень, найбільш небезпечним є синдром гіперстимуляції яєчників.

АМЕРИКАНСЬКИЙ КОЛЕДЖ АКУШЕРІВ ТА ГІНЕКОЛОГІВ РЕКОМЕНДУЄ НАСТУПНЕ:

- Оцінку рівня антимюллерового гормону в сироватці крові, як правило, не слід замовляти або використовувати для того, щоб консультувати жінок, які неплідні щодо свого репродуктивного стану та майбутнього потенціалу фертильності.
- Хоча рівні антимюллерового гормону в сироватці крові є відомим показником реакції яєчників на екзогенну стимуляцію гонадотропіну у безплідних жінок, які проходять допоміжний цикл репродукції, використання антимюлерового гормону у жінок із передбачуваною фертильністю обмежується відсутністю міжнародних стандартів аналізу та різними методами аналізу.
- Одинична оцінка рівня антимюллерівого гормону в сироватці крові, отримана в будь-який момент часу у популяції жінок із передбачуваною фертильністю, не здається корисною для прогнозування часу настання вагітності.
- Застосування антимюллерового рівня гормону в якості прогнозуючого настання менопаузи в даний час непридатне для клінічної практики.
- В даний час рівень антимюллерового гормону в сироватці крові не є частиною прийнятих діагностичних критеріїв синдрому полікістозних яєчників.
- Потрібні додаткові дані щодо використання рівня антимюллерового гормону в сироватці крові для прогнозування постхіміотерапевтичної фертильності та для надання консультацій щодо фертильності у цих пацієнтів.

З огляду на поточну інформацію, одинична оцінка рівня антимюллерового гормону в сироватці крові, отримана в будь-який момент часу у популяції жінок з передбачуваною фертильністю, не здається корисною для прогнозування терміну вагітності та не повинна використовуватися для консультування пацієнтів у цьому плані. Потрібні додаткові дані для визначення користі антимюллерового гормону як предиктора часу менопаузи, біомаркера синдрому полікістозних яєчників або прогнозувача майбутніх менструацій у жінок, які отримували гонадотоксичну терапію.

Протягом останніх 20 років спостерігається постійна еволюція аналізу від одиничних лабораторних версій, до останніх комерційно доступних лабораторій діагностичних систем (DSL) та Immunotech (IOT) (також відомих як Immunotech Beckman Coulter).
Існує також висока міжособистісна мінливість АМГ. Етнічні відмінності були показані в кількох дослідженнях з афро-американськими та іспаномовними жінками, які мають нижчий рівень АМГ порівняно з кавказцями. В одному з досліджень було зроблено висновок, що азіати мають швидше старіння яєчників порівняно зі своїми європейськими колегами. Також індекс маси тіла може впливати на резерв яєчників і згодом на рівень АМГ, і було запропоновано негативну кореляцію між ними.

Внутрішньоіндивідуальна мінливість з різними рівнями АМГ у різні періоди також вивчалась. Більшість досліджень свідчать про те, що рівень АМГ залишається відносно стабільним протягом менструального циклу, проте недавно проведене невелике дослідження виявило зниження рівня АМГ у лютеїновій фазі. Також тривале застосування оральних контрацептивів або агоністів гормону, що вивільняють гонадотропін, призводить до зниження АМГ. Стосовно вагітності, було помічено, що рівень АМГ значно знижується у другому та третьому триместрах порівняно з першим триместром.
Тому важливо встановити дійсні номограми рівня АМГ у різних популяціях по всьому світу. La Marca та ін. і Нельсон та ін. створили номограми для європейського та американського населення, але єдиний міжнародний стандарт - це сучасна потреба. В даний час у репродуктивному віці (25–40 років) дослідження щодо народжуваності рекомендують рівні 1,0–3,0 нг/мл АМГ як «нормальні», 0,7–0,9 нг/мл як «низькі норми» та 0,3– 0,6 нг/мл як "низький" і <0,3 нг/мл, щоб бути "дуже низьким" діапазоном, але чи можна його екстраполювати на всі етнічні групи, є дискусійним. Таким чином, коливання рівня АМГ у сироватці крові слід враховувати під час інтерпретації значень у клінічній практиці і не повинні бути єдиними критеріями відмови від лікування, особливо у ДРТ.

ЧИ МАЄ ВПЛИВ ПРОЛАКТИН НА ПЛІДНІСТЬ ЖІНКИ?

Пролактин - це одноланцюговий поліпептидний гормон, який впливає на розмноження, лактацію та обмін речовин. Він синтезується лактотрофами передньої долі гіпофіза та регулюється гіпоталамо-гіпофізарною системою шляхом вивільнення дофаміну, який діє як інгібітор пролактину. Під час вагітності та лактації спостерігається значна гіперплазія лактотрофів, що призводить до десятиразового підвищення рівня циркулюючого пролактину. Цей ефект є вторинним щодо гормональних змін вагітності, переважно зміни рівня естрогену. Згодом рівні пролактину повертаються до вихідних концентрацій протягом 6 місяців після пологів. Дофамін є основним фізіологічним фактором, що інгібує пролактин. Дослідження повідомляють про можливий інгібуючий вплив ряду факторів та можливий рилізинг-ефект з іншими речовинами. Фізіологічне значення цих факторів залишається невизначеним, і в подальшому необхідні дослідження для оцінки їх ролі в цьому контексті.

Приблизно 80–90% пролактину є мономерним (23 кДа), і це його найпотужніша біологічна форма; 8–20% димерним (45–50 кДа); а 1-5% - полімерним (150 кДа). Остання фракція називається макропролактином.

Високий рівень пролактину призводить до ановуляції, що є вторинним пригніченням лютеїнізуючого гормону. Висловлено припущення, що підвищений рівень пролактину також може погіршити розвиток фолікулів і знизити чутливість тіл до лютеїнізуючого гормону, спричинені таким чином зменшенням секреції прогестерону в деяких випадках, але викликають ановуляцію та аменорею в інших.

Гіперпролактинемія може мати більш тонкий вплив на фолікулярну функцію та внутрішньояєчниковий гормональний діапазон, не обов'язково пригнічуючи овуляцію. Було повідомлено про зв'язок між пролактином сироватки крові під час оофоректомії, ендокринним мікросередовищем та станом розвитку антральних фолікулів. Жінки з підвищеним сироватковим пролактином мали значно вищий рівень пролактину в антральній фолікулярній рідині. Високий рівень внутрішньофолікулярного пролактину був пов'язаний із помітним зниженням фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та рівня естрадіолу в антральній фолікулярній рідині. Слід зазначити, що це виражене зниження внутрішньофолікулярної активності не було пов'язане зі значними змінами рівнів ФСГ або естрадіолу в периферичній плазмі. Автор зробив висновок, що гіперпролактинемія пов'язана з помітним зниженням внутрішньо яєчникової активності.

У подальшому дослідженні Demura та співавт. повідомили про підвищення рівня пролактину та їх вплив на секрецію стероїдів гонад людини. Зазначалося, що пролактин безпосередньо пригнічує секрецію прогестерону та 17 бета-естрадіолу яєчниками, і автори дійшли висновку, що це може пояснити гіпогонадизм, пов'язаний з гіперпролактинемією.

Як пов’язаний підвищений рівень пролактину та жіноче безпліддя?


Підвищений рівень пролактину може призвести до пригнічення секреції лютеїнізуючого гормону та пригнічення овуляції і, таким чином, бути пов'язаним із безпліддям. Зазвичай це проявляється олігоменореєю або аменореєю, і діагностика в таких випадках є досить однозначною. Пульсаційна секреція лютеїнізуючого гормону зменшується за частотою та амплітудою, можливо завдяки прямому гальмівному впливу пролактину на гіпоталамус. З іншого боку, у жінок із синдромом полікістозних яєчників спостерігається більш висока поширеність гіперпролактинемії на додаток до, як правило, підвищеного рівня лютеїнізуючого гормону. Причинність цієї асоціації недостатньо вивчена. Один із запропонованих теорій полягає в тому, що хронічно незаповнений естроген призводить до посилення секреції лютеїнізуючого гормону на додаток до стимулювання лактотрофів виділяти більше пролактину. Крім того, було висловлено припущення, що жінки з синдромом полікістозних яєчників можуть знижувати вироблення дофаміну з гіпоталамуса і згодом мати підвищену концентрацію пролактину.

Повідомлялося, що корекція гіперпролактинемії з використанням агоністів дофаміну відновила овуляцію приблизно у 90% жінок з ановуляцією, вторинною до гіперпролактинемії, і призвела до вагітності в 80–85%. за наявності овуляції та регулярних менструальних циклів. Частота підвищеної концентрації пролактину у безплідних, але овуляторних жінок коливається в межах 3,8–11,5%.

Гіперпролактинемія може ускладнити зачаття у жінки. Високий рівень пролактину може порушити нормальну продукцію гормонів естрогену і прогестерону. Це може призвести до того, що яйцеклітини вивільнятимуться нерегулярно або взагалі припинять своє вивільнення.

Застереження

Вимірювання пролактину в сироватці крові не рекомендується під час вагітності пацієнтам з пролактиномами. Результати тестування в такому випадку не можна інтерпретувати правильно, і це може призвести до зайвих аналізів.

Визначення рівня даного гормону є корисним при оцінці пухлин гіпофіза, аменореї, галактореї, безпліддя та гіпогонадизму

Референтні значення (Mayo Clinic)

Чоловіки: <18 років: не встановлено
≥18 років: 4,0-15,2 нг / мл

Жінки: <18 років: не встановлено
≥18 років: 4,8-23,3 нг / мл

Рівень пролактину у фолікулярній фазі нижчий і піднімається під час лютеїнової фази у деяких жінок. Крім того, секреція пролактину та лютенізуючого гормону є синхронною в лютеїновій фазі.

Інтерпретація

Як правило, концентрації пролактину в сироватці крові відповідають розміру пухлини у пацієнтів з пролактиномами. Макроаденоми (діаметром> 10 мм), як правило, асоціюються з концентрацією пролактину в сироватці крові вище 250 нг/мл, а концентрація вище 500 нг/мл є діагностикою макропролактиноми. Помірно підвищені концентрації пролактину в сироватці крові не є надійним керівництвом для визначення наявності аденоми гіпофіза, що продукує пролактин.

Після початку медикаментозної терапії пролактиноми рівень пролактину повинен значно зменшитися у більшості пацієнтів; у 60% до 80% пацієнтів слід досягти нормальних рівнів. Нездатність придушити рівень пролактину може свідчити про пухлини, стійкі до звичайної терапії агоністами дофаміну центральної дії; однак, підгрупа пацієнтів покаже зменшення пухлини, незважаючи на стійку гіперпролактинемію. Пацієнтам, у яких не спостерігається ані зниження рівня пролактину, ані зменшення пухлини, можуть знадобитися додаткові терапевтичні заходи.

У пацієнтів, де спостерігається розбіжність між розмірами пухлини гіпофіза та підвищенням рівня пролактину, слід провести аналіз на помилкове визначення низького рівня пролактину в сироватці крові шляхом серійного розведення.

Прийом наступних медикаментів може бути причиною підвищеного рівня пролактину: концентрацію естрогени, блокатори рецепторів дофаміну (наприклад, фенотіазини), антагоністи дофаміну (наприклад, метоклопрамід, домперидон), альфа-метилдопа, циметидин, опіати, антигіпертензивні препарати та інші антидепресанти та антипсихотичні засоби.

У пацієнтів із безсимптомною гіперпролактинемією пропонується оцінка макропролактину (пролактину, пов'язаного з імуноглобуліном). Макропролактин виявляють різною мірою залежно від імуноферментного аналізу, який використовується для вимірювання пролактину. Макропролактин слід оцінювати у безсимптомних гіперпролактинемічних суб'єктів або коли дослідження томографії гіпофіза не є інформаційними.

Джерела:

https://bit.ly/2Y56Efs
https://bit.ly/2ydJnZ7
https://bit.ly/2Mdw7fu
https://bit.ly/2K7vscV
https://mayocl.in/2JQpga2
https://bit.ly/2ZbU2iU
https://bit.ly/2ZbUuO8
http://bit.ly/2XXqVDq
http://bit.ly/2JZh9Hd
http://bit.ly/2Yl8XKo
http://bit.ly/2XVVNEd
http://bit.ly/2St3VpU
http://bit.ly/2Y5jyFp