Контролированная стимуляция яичников (КСЯ) является важным компонентом вспомогательных репродуктивных технологий. Тем не менее КСЯ ассоциируется с риском развития потенциально фатального осложнения - синдрома гиперстимуляции яичников (СГСЯ). СГСЯ является самолимитирующимся состоянием с широким спектром клинических проявлений, связанных с повышенной проницаемостью капилляров и задержкой жидкости вследствие активации различных биохимических медиаторов, прежде всего сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).VEGF - вазоактивный фактор, в повышенных количествах экспрессируемый клетками гранулезы.

Повышение проницаемости капилляров и экстравазация жидкости при СГСЯ вызывают гемоконцентрацию со сниженной перфузией органов, нарушениями коагуляции (повышенный риск тромбоэмболии) и выходом жидкости в перитонеальную полость и легкие. Установлено, что VEGF экспрессируется в яичниках человека. У женщин с риском развития СГСЯ введение человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) приводит к повышению уровней VEGF в клетках гранулезы с последующей секрецией биологически активных белков, повышенные уровни которых обнаруживаются в сыворотке, плазме и перитонеальной жидкости. VEGF стимулирует неоангиогенез и повышает сосудистую проницаемость путем взаимодействия с рецепторами 2 типа (VEGFR2).

В экспериментальных исследованиях назначение агонистов дофамина в низких дозах одновременно с ХГЧ предотвращало увеличение сосудистой проницаемости, не влияя на ангиогенез; этот эффект опосредовался дофаминовыми рецепторами 2 типа. Кроме того, агонисты дофамина препятствуют фосфорилированию VEGFR2 и уменьшают высвобождение вазоактивных ангиогенных агентов in vitro и in vivo. На этом основании применение агонистов дофамина было предложено в качестве новой стратегии профилактики СГСЯ. Каберголин - мощный агонист дофаминовых рецепторов 2 типа, широко использующийся для снижения риска развития СГСЯ в различных дозах и режимах

Целью настоящего исследования было оценить эффективность и безопасность каберголина 0,5 мг в профилактике СГСЯ у женщин с высоким риском развития этого синдрома, проходящих оплодотворение in vitro (IVF) с интрацитоплазматическим введением сперматозоидов (ICSI).

Методы

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом, все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие. В исследование включили 70 семейный пар с высоким риском развития СГСЯ у женщины, которым планировались IFV/ICSI в одной из частных клиник г. Стамбула. Риск СГСЯ считали высоким при уровне эстрадиола (Е2) в день введения ХГЧ >3000 пг/мл при наличии ≥20 фолликулов диаметром >12 мм. В обеих группах для понижающей регуляции гипофиза использовали длинный протокол с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (трипторелин 0,1 мг подкожно) после предварительного приема оральных контрацептивов. После подтверждения понижающей регуляции гипофиза начинали КСЯ с применением фиксированной дозы человеческого менопаузального гонадотропина 150-225 МЕ в течение 5 дней, после чего дозу корригировали в зависимости от ответа. После того как три ведущих фолликула достигали размеров 18 мм, инициировали финальное созревание ооцитов путем введения однократной дозы рекомбинантного ХГЧ.

В день введения ХГЧ пары случайным образом распределяли на две группы: группу каберголина (n=36; 0,5 мг/сут в течение 8 дней) и контрольную группу (n=34; без терапии каберголином). Через 36 ч проводили трансвагинальный забор ооцитов, а затем через 72 ч - перенос 1-2 эмбрионов под контролем ультразвукового исследования. Лютеальную фазу поддерживали путем назначения вагинального геля прогестерона 1 раз в день до дня тестирования на беременность. Гематокрит, альбумин, наличие асцита, перпендикулярный диаметр свободной жидкости в дугласовом пространстве и объем яичников оценивали в обеих группах в день введения ХГЧ и затем через 4 дня. Первичной конечной точкой было снижение общей частоты СГСЯ по классификации Голана.

Результаты

По исходным клинико-демографическим характеристикам, включая возраст, индекс массы тела, Е2 в день введения ХГЧ, базальное количество антральных фолликулов и причину бесплодия, группы статистически не различались (табл. 1).

Частота СГСЯ составила 8,33% в группе каберголина и 20,58% в контрольной группе, что соответствовало достоверному снижению риска развития этого синдрома на 60% при лечении каберголином (относительный риск - ОР - 0,4; 95% доверительный интервал - ДИ - 0,18-0,79) (табл. 2). Этот профилактический эффект достигался прежде всего за счет снижения частоты тяжелого СГСЯ и СГСЯ с ранним началом (≤7-9 дней после введения ХГЧ). В день переноса эмбриона в контрольной группе отмечалось значительное повышение признаков СГСЯ (гематокрит, асцит, вздутие живота, объем яичников) по сравнению с группой каберголина. Частота госпитализации была достоверно более низкой в группе каберголина (табл. 2).

Общее количество эмбрионов, количество качественных эмбрионов и частота оплодотворения были значительно выше в группе каберголина по сравнению с контрольной группой. Частота клинической беременности и рождения живого ребенка за 1 цикл также были лучше в группе каберголина, однако разница не достигла статистической значимости, вероятно, вследствие относительно небольшого размера выборки (табл. 3).

Обсуждение

В свете новых патогенетических и патофизиологических данных агонисты дофамина в настоящее время рассматриваются как один из наиболее перспективных подходов к профилактике СГСЯ. В настоящем проспективном рандомизированном контролированном исследовании было продемонстрировано, что применение каберголина в дозе 0,5 мг у женщин группы риска значительно снижало частоту развития СГСЯ. Каберголин для профилактики СГСЯ изучался в многочисленных исследованиях в дозах от 0,25 до 1,0 мг.

Недавно был опубликован систематический обзор с метаанализом 8 рандомизированных контролированных исследований, в которых каберголин сравнивался с плацебо, альбумином и отсутствием терапии в профилактике тяжелого СГСЯ. Было установлено, что каберголин статистически значимо снижает риск тяжелого СГСЯ (ОР 0,38; 95% ДИ 0,29-0,51), что согласуется с результатами настоящего исследования. В зависимости от времени манифестации СГСЯ разделяется на ранний и поздний, что имеет прогностическую значимость.

Появление симптомов в пределах 9 дней после введения ХГЧ свидетельствует об избыточном ответе яичников и преципитирующем эффекте экзогенного ХГЧ на финальное созревание фолликулов. Развитие СГСЯ после 9-го дня отражает стимуляцию, обусловленную эндогенным ХГЧ на раннем сроке беременности. В ряде клинических исследований было установлено, что у женщин группы риска каберголин снижает частоту развития раннего СГСЯ за счет уменьшения проницаемости сосудов. В отношении безопасности применения каберголина при вспомогательных репродуктивных технологиях, Кокрановский метаанализ показал отсутствие различий между каберголином и плацебо по частоте неблагоприятных исходов беременностей. Ни в одном из исследований каберголина врожденные аномалии не регистрировались. В настоящем исследовании в группе каберголина наблюдалась тенденция к лучшей частоте клинической беременности и рождения живого ребенка за один цикл.

Выводы

У женщин с высоким риском СГСЯ, обусловленным КСЯ в рамках цикла IVF/ICSI, агонист дофамина каберголин клинически достоверно снижает риск развития этого осложнения. Наблюдавшаяся в группе каберголина тенденция к улучшению частоты клинической беременности и рождения живого ребенка заслуживает дальнейшего изучения в более крупных исследованиях.

Список литературы.

Kilic N.,Ozdemir O.,Başar H.C.et al.Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome in women at risk undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment cycles: A randomized controlled study. Avicenna J Med. 2015 Oct-Dec; 5(4): 123-127.